中医药治疗脓毒症肺损伤的研究进展

杨博皓，马骏麒

1.新疆医科大学第四临床医学院，新疆乌鲁木齐 830000；2.新疆医科大学附属中医医院急救中心，新疆乌鲁木齐 830000

脓毒症是由细菌、真菌、病毒及寄生虫等感染所引起的非常严重的炎症反应，其本质是过度的炎症反应和免疫抑制，并导致恶性循环。全球每年大约有48万例脓毒症患者，其中9万例患者将会死亡[1]。在最新的脓毒症3.0指出，脓毒症的实质是感染导致宿主的免疫反应失调，从而出现多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）。其治疗的困难性及高额的花费给人们带来了不小的挑战。急性肺损伤是早期脓毒症导致的器官衰竭中最常见的并发症，其主要的病理变化为肺部毛细血管的内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤、肺泡及肺间质弥漫性水肿、血流通气比失调、动脉氧分压降低，进而导致急性呼吸衰竭发生。临床表现主要为全身炎症反应合并低氧血症和呼吸困难。与其他原因引起的急性肺损伤相比，脓毒症相关的急性肺损伤的病死率更高。近年来，中医在治疗脓毒症肺损伤方面取得了不小的成就。本文从中医理论、诊、法、方等方对脓毒症肺损伤进行综述，为临床治疗脓毒症肺损伤提供相应的思路。

1 脓毒症急性肺损伤的发病机制研究现状

随着研究的进展，对于脓毒症发病机制，人们对其的认识有了新的看法，虽然尚未完全阐明，目前广为人们接受的是过度的炎症反应和抗炎反应同时存在，即免疫失衡是其发病的核心机制。脓毒症发作时，固有免疫系统进行反应，激活炎症细胞，持续释放大量炎症因子和炎症介质，导致过度的炎症反应，在大量炎症因子和介质释放的同时抗炎因子也会大量释放，最终，由于两者消耗殆尽，导致机体免疫失衡[2]。

脓毒症的炎性反应会侵袭其他器官，其中最常见和最早侵袭的器官就是肺脏。对于脓毒症并发急性肺损伤发病机制，一些学者发现，在脓毒症炎性反应中，释放大量的炎性细胞、炎性因子、炎性介质及抗炎因子等会损伤肺内源保护系统，破坏肺泡上皮细胞的完整性，导致肺泡上皮细胞的凋亡及肺泡壁脉细血管受损，引起以肺水肿等为主要表现的综合征。

2 中医对脓毒症急性肺损伤的认识

2.1 病因病机

脓毒症的外因是六淫邪气或疫疬之毒，而从内因角度来说，素体正虚之人易感受外邪，一旦感邪，病情往往较重。因此，其病机总体可概括为邪盛正虚、正不胜邪、瘀毒壅盛、热毒侵袭脏腑。肺为娇脏，为脏腑之华盖，呼之则虚，吸之则满。只受得本然之正气，受不得外来之客气，客气干之，则呛而咳矣。亦只受得脏腑之清气，受不得脏腑之病气。因此，在脓毒症发病过程中，肺脏最容易感邪受损。毒邪损伤正气，再加上本身正气虚衰，使其无力驱邪，同时肺脏功能受损，宣发肃降失常，气血津液运行失调，使得痰湿瘀热之内邪与外邪交合，导致肺气郁闭，瘀阻脉络，正气受损，宣降失调，外邪与内邪共同作用进而会向“化热”“致瘀”“正虚”这一过程演变[3]。

2.2 辨证分型

对于脓毒症的辨证分型，不同学者形成了不同的流派，其中具有代表性的有王今达等[4]的毒热证、血瘀证、急性虚证；脓毒症肺损伤尚无对应的中医病名，根据其临床表现，可归为“肺痈”范畴，肺痈一词最早出现于《素问·大奇论篇》中云“肺之雍喘而两胠满”。肺痈的早期及中期临床征象中医辨证中多属里热实证，其常见临床表现包括高热持续不退、神昏、烦躁、呼吸困难，甚至张口抬肩，鼻翼扇动，不能平卧，舌苔黄腻或红绛或紫暗，脉滑数等，尤以“喘”“满”表现突出。其常见的临床证型包括痰热壅肺、热毒瘀肺，随着病情进展迅速，一旦延误治疗，即可热腐成脓、热毒炽盛扩入营血，而导致亡阴、亡阳、厥脱等危重证候[5]。

2.3 治法治则

相对于西医治疗，中医药治疗得天独厚的优势在于其并非直接清除病邪，而其主要是通过增强人体正气，改善人体自身免疫力，靠人机体的防御能力来清除病邪，再加上中医药的治疗往往兼顾整体，并非仅仅针对某一部分病变，这恰恰适合脓毒症复杂发病机制的治疗。根据脓毒症肺损伤不同的发病时期进行辨证分析，常用到的有以下几种治法。

2.3.1 清热解毒法 毒邪内侵袭是脓毒症发病的关键，不管是“内邪”还是“外邪”，在脓毒症发病过程中，毒邪是其发生发展必备病理因素，并始终贯穿着病程。正如《金匮要略心典》中所述“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。”根据其临床表现，高热、气喘、鼻翼扇动、咽喉肿痛、汗多、神昏谵语等证候特点亦与《伤寒论》和《温病》中所论述的温热病有诸多相似之处。在临床中，在脓毒症肺损伤早期，常常用清热解毒法以清除炎症因子。易琼等[6]在建造小鼠脓毒症急性肺损伤模型实验发现，清瘟败毒饮可明显减轻小鼠的肺水肿和炎症浸润，同时可降低TLR4、核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）的表达，其考虑清瘟败毒饮可能通过抑制TLR4/NF-κB通路调控小鼠肺泡巨噬细胞自噬从而保护小鼠的肺组织。刘淑玲等[7]发现黄连解毒汤可有效抑制大鼠脓毒症肺损伤肺组织中氧化应激的表达和炎症因子的释放，从而保护肺组织；最近有研究从基因组学和代谢组学角度分析发现，黄连解毒汤不仅可以减轻免疫细胞的凋亡、抑制炎症因子的释放；同时也可以影响短链脂肪酸的代谢，发挥抗炎、供能及保护肠道屏障等作用，调节免疫紊乱[8]。

2.3.2 活血化瘀法 脓毒症肺损伤的发病机制不仅涉及机体炎症反应，免疫紊乱所带来的损害还包含凝血系统。“邪气蕴结不解之谓也”。毒邪致病多属于火热之毒，毒邪侵肺，入舍于血，血热互结，煎灼血中津液，使血液黏滞从而运行不畅；或肺宗气受损， 宣降失常， 气机运行不畅， 痰湿、瘀血、水饮壅滞于肺络；者火毒热灼脉络，迫使血妄行导致出血，以至于血液壅滞于体内局部而不散从而形成瘀血，正如《医林改错·积块》云：“血受热则煎熬成块”，引起血瘀内阻，形成血瘀证。现代医学者认为，导致急性肺损伤发生的内在病理基础是肺失宣降，脉络瘀阻，肺泡血管内皮细胞损伤，“朝百脉，主治节”功能失调，血脉瘀阻、受损。因此，利用活血化瘀药抑制急性肺损伤过程中血管活性物质的过度表达，调节肺泡血管内皮细胞的功能。临床中最常用到的就是血必净注射液，血必净注射液是由中国危重病急救医学的开拓者和奠基人王今达教授改进制成，他以血府逐瘀汤为基础，经过多年药理学探索，从方药中提取的红花黄色素A、川芎嗪、原儿茶醛等有效成分组成所组成的中成药注射液，其具有清热凉血、化瘀解毒的作用[9]。通过研究表明，注射液中所含有的红花黄色素、川芎嗪及阿魏酸等成分具有保护血管、增强免疫、抗凝、调节炎症反应等作用，故其在临床中广泛应用于毒热壅盛证型的多器官功能衰竭等疾病治疗。王佳等[10]在大鼠造模实验中发现，血毕净注射液能够减轻脓毒症肺损伤所带来的肺组织病理改变，加快肺功能及炎症状态的恢复；更有研究表明，在保证用药安全的条件下，较高剂量的血必净注射液能够改善肺功能和调节炎症状态，使患者的基础生命体征得到稳定，同时可以快速同时在一定程度上降低病死率[11]。

2.3.3 通腑泻肺法 《黄帝内经·灵柩·本输》云：“肺合大肠，肠者，传导之腑”。肺气清肃下降，可促进大肠的传导，有利于排泄糟粕；大肠传导正常，糟粕下行，亦有利于肺的肃降。脓毒症由“毒邪”致病，大肠中的糟粕应该就是“毒邪”组成成分，大肠糟粕不下，肺气失宣降，发病为喘，如此恶性循环，病情愈发严重。现代医学研究发现，在阳明腑实证动物实验中发现，肺组织有明显的实变、受损[12]。同时亦有研究也证明了脓毒症会扰乱肠道菌群，并使致病菌数量增多，在常规的治疗中大多数会用到抗生素来抗感染，然而应用抗生素治疗会继续加重菌群失衡，导致二次感染，这是脓毒症治疗的一大难点。因此，基于这一理论，临床上出现众多肺病治肠、肠病治肺、肺肠同治等治方剂，并取得了良好的疗效。大承气汤是张仲景的《伤寒论》的经典之方，其主要为大黄、枳实、厚朴、芒硝。主要功效为峻下热结，泻肠道糟粕毒邪使得肺恢复宣发肃降功能。同时以大承气汤为基础，后世医家演变出了多种方剂在治疗脓毒症肺损伤毒热瘀结下焦的病证，包括宣白承气汤、复方锦红汤、通腑泻热方等，均取得了良好的临床疗效。李岩等[13]发现，相对于西医常规治疗，大承气汤联合西医治疗可降低脓毒症肺损伤患者的C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白介素-1（interleukin-1, IL-1）、白介素-6（interleukin-1, IL-6）水平，并降低患者中医证候评分，减轻病情严重程度。

2.3.4 益气扶正法 “邪之所凑，其气必虚”，在脓毒症病变后期，往往正不胜邪，正气虚，脏腑功能低下，机体防御功能减弱，加重病邪的侵袭，形成恶性循环。脓毒症的病理特点是热、毒、瘀，热邪耗伤阴液，毒邪损耗正气，瘀邪阻滞正气的传导，重病、久病由于耗气伤阴；直中内里，正气不足以抗衡，病势急骤而成虚证。“正气存内，邪不可干”，基于此观点，后世医家以此为诊治核心，赵红芳等[14]认为正气亏虚是发病的根本原因，毒瘀侵犯或阻滞经络是发病的关键原因。参附注射液由传统的参附汤演化而来，其由红参、附子组成。主要功效为大补元气，益气回阳，祛邪外出。因此，在临床中，参附注射液常常用于各种危重症后期厥脱证型。现在研究已证实其具有抗休克、抗过氧化、再灌注、调节免疫力、减少血清炎症因子释放、保护血管内皮等作用[15-16]。不仅如此，研究显示参附注射液能够在早期抑制机体内毒素的释放，在发病早期截断，使其不会向过度炎症反应发展，促进免疫紊乱的平衡，改善患者的预后[17]。

3 结语

综上所述，治疗脓毒症方面，中医药以其多层次、高效率、低成本的特点，在临床中发挥了较好的效果，极大地改变患者的预后。但同时也存在一定的问题，如中医药并没有对脓毒症进行统一的分型和疗效评估；在实验证明方面，更多的是动物实验，临床研究较少且样本量较低，不具有很强的说服力；同时，在分子生物学层面上，其治疗机制尚未阐明，尤其是对脓毒症肺损伤这种机制复杂的疾病。因此，治疗脓毒症，中医学任重而道远，仍需要不断地深入研究。