基于“癌毒伏邪”理论探讨结直肠癌复发转移

谷珍珍 ，周芮 ，吴娇 ，徐晓华 ，吴煜

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029； 2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091

结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死亡的第二大因素[1]，严重威胁人类健康。结直肠癌起病隐匿，诊断率低，约20%患者在首次诊断时即存在复发转移，5年生存率仅10%～20%，约85%患者无法行根治手术[2]。早、中期结直肠癌患者约30%在术后发生复发或转移[3]，其中约70%患者以肝脏转移最为常见，发生肺脏转移的概率为20%～30%，还有近10%患者出现骨转移[4]。肝转移是结直肠癌患者疗效差及预后不良和死亡的主要原因[5]。中医学认为，在结直肠癌术后缓解期，手术创伤加之辅助放化疗使人体元气损伤，气血两亏，“最虚之处，便是容邪之处”（《时病论》），遗留之癌毒潜伏隐匿，并渐进积累消耗人体正气，迁延蓄积最终外化为转移瘤，与伏邪特性一致，此时应注重未病先防，扶正透邪，从而预防肿瘤复发转移。因此，可从癌毒伏邪角度论治结直肠癌复发转移。

1 伏邪定义

伏邪是一种病邪潜伏的病理状态、病理物质及疾病实质等[6]。伏邪理论最早见于《素问·阴阳应象大论篇》“冬伤于寒，春必温病”，是伏气学说的理论基础。《伏邪新书》云：“感六淫而不即病，过后方发者，总谓之曰伏邪……有已治愈，而未能除尽病根，遗邪内伏，后又复发，亦谓之曰伏邪。”伏邪有外感所致，亦有内伤所成。外感伏邪包括伏气温病、伏气寒病和外感疫疠之气。内伤杂病伏邪种类更为丰富，其中先天伏邪为源于父母的先天毒邪，潜匿于体，伺时而发；祛邪未尽之伏邪，指在疾病治疗过程中，残余邪气隐匿人体，可导致疾病复发。经过历代医家的继承与发展，从狭义的伏气温病理论延伸到各种内伤杂病中，广义伏邪指一切伏而未发的疾病，《中医大辞典》将其定义为藏于体内而不立即发病的病邪[7]，如饮食不节、痰浊、血瘀、内毒、情志内伤、气滞、食积、六淫、肿瘤、结石及病原微生物等均可谓之伏邪。现代医家认为，伏邪为一种病邪潜藏于人体未即刻发病的病理因素[8]，只要符合其致病特点，均属于伏邪范畴。

2 结直肠癌复发转移与伏邪

2.1 病性特点

“伏邪”致病具有潜藏隐匿性、渐进积累性、迁延难愈性、流动走窜性等特性[9]。伏邪致病隐匿不显，每逢正气亏虚则遇感而发，具有潜藏隐匿的特性，而结直肠癌起病隐匿，病情重，发生发展需要经过一个漫长的潜伏过程，与伏邪的潜伏隐匿特性相似，隐匿性既是伏邪的基本特征，也是肿瘤缓解期的基本特征，从而易导致失治漏诊[10]；伏邪具有积累损耗的特性，“邪气如烟之渐熏，水之渐积”（《医门棒喝》），逐步积累并消耗机体正气，当正气难以抗邪，阴阳失衡则伏邪外化而致病，结直肠癌病情迁延，瘀血、痰浊、癌毒等病理产物不断蓄积胶结，损伤正气，在新的外感内伤因素下，使正气更虚，积累至一定程度外化发为转移瘤，其时间累积性与伏邪特性一致；癌毒为内生伏毒，具有伏而不觉、发时始显的特征，其性猛烈，迁延难愈[11]，恶性肿瘤易复发与伏邪之迁延反复吻合，缠绵难愈；伏邪多于正气薄弱处发病，随着体内正气分布的变化，伏邪传舍的部位也在变化，具有流动走窜性，而癌毒发于结直肠，循血络传舍，易走窜留滞于肝、肺、骨。

2.2 发病原因

临床伏邪发病的原因与以下因素有关：①正虚邪实，正不胜邪，邪气弥漫，宿疾发作。②新感邪气可诱发导致伏邪，因此可分为内因和外因，外因通过内生邪毒而致病，癌毒作为内伤伏邪的一种，其反复发病的原因在于经治后余邪未净，潜伏体内，感诱因而发[12]。

正虚为结直肠癌发病的内因，伏毒为其发病及转移的重要条件。肠癌的复发与正虚关系密切，现代研究表明，营养不良会引起细胞端粒变短从而导致细胞癌变[13]，这表明肿瘤与正虚关系紧密。结直肠癌患者经手术、放化疗后，癌毒大势已去，余毒伏藏，成为复发转移之前提。肿瘤可长期处于低活性的潜伏状态，在特定情况下突然快速活跃，其复发常见的诱因为劳复、食复、自复[14]。劳复，劳逸失调，过度劳倦，虚损内伤，则正气虚损更甚。食复，饮食失宜，过食肥甘厚味则妨碍脾胃运化，痰湿聚于肠中，日久酿毒成瘀。现代研究表明，高脂肪饮食可改变肠道菌群的组成，还可通过干扰胆汁酸平衡触发激素信号，从而刺激癌细胞生长致癌症形成[15-16]。自复即伏邪未尽，而后无故复发，如结直肠癌术后虽影像学检查及检验指标无异常，因未完全切除而残留微小病灶，常易形成复发转移。

2.3 发病机制

结直肠癌复发转移的机制目前尚不明确，其中以肿瘤微环境、循环肿瘤细胞、肿瘤干细胞及休眠肿瘤细胞最有意义。肿瘤微环境对肿瘤的发生、发展及转移起到了促进作用[17-19]，是肿瘤生存和逃避免疫系统识别的场所。在肿瘤转移过程中尤其是血道和淋巴结转移途径，循环肿瘤细胞起着关键作用，在微环境调控下可重获上皮细胞特征并形成新的转移灶。其高转移性与内部癌细胞的表型变化及细胞外基质成分密切相关[20]。肿瘤干细胞为肿瘤内具有自我更新能力的细胞（群），可快速增殖分化为肿瘤细胞，能促进结直肠癌复发转移[21]。肿瘤休眠理论认为，在原发癌症被诊断时，微转移病变就已存在且难以检测，这些休眠肿瘤细胞可长期处于稳定状态，直至存在合适的土壤便开始增殖分化[22]，导致肿瘤复发转移。以上提示复发转移的两大因素：一是微转移灶长期存在（循环肿瘤细胞、肿瘤干细胞及休眠肿瘤细胞），即余毒未尽；二是肿瘤赖以生存的微环境，即机体阴阳失衡的病理状态持续存在，为癌毒伏邪理论提供了依据。

结直肠癌属中医学“肠覃”“积聚”“脏毒”“锁肛痔”等范畴，《灵枢·百病始生》便有恶性肿瘤转移的记载，即“传舍”，结直肠癌复发转移亦属于该范畴。周仲瑛教授提出“伏毒论”，认为恶性肿瘤符合伏毒特征，各种致病毒邪藏匿于人体，难以察觉，病情迁延难愈[23]。结直肠癌复发转移的基本病机为正虚邪实，患者经手术、放化疗后，整体机能下降，且实体肿瘤切除后常遗留微小病灶，成为日后复发转移之余毒，其具有隐匿多变、损正难消、易于流注的特性[24]。痰浊、瘀毒流注，致脾肾亏虚，正虚邪恋，为癌毒转移和扩散提供了适宜条件，即形成了肿瘤生存和转移的微环境。癌毒即循环肿瘤细胞、循环肿瘤细胞和肿瘤干细胞以伏邪形式藏于体内，不断累积，暗耗阴阳气血津液，正更难复，若正气持续虚损，加之外界环境作用，则可随血络运行流窜转移，流注脏腑、经络等至虚之处，难以根除。

3 结直肠癌易复发转移的基础

3.1 癌毒之伏邪最易停肝

从解剖学角度讲，结直肠癌易侵犯静脉，而肝脏是结直肠癌静脉回流的首站，是癌细胞最易定植的脏器[25]。现代研究表明，随着肿瘤细胞的生长，原位肿瘤可经循环系统进入靶器官，提前改造转移微环境[26]。结直肠癌中的特定菌群如大肠杆菌会破坏肠道血管屏障，菌群通过肝肠循环定殖于肝脏，诱导肝脏形成转移前微环境[27]。而肝脏本身的间质细胞、星形细胞及实质细胞可通过促进肿瘤新生血管形成、癌细胞黏附和迁移及参与转移前微环境形成等方式促进肝脏转移灶的形成。此外，肝脂肪变性为转移提供了病理基础，与结直肠癌肝转移的发生率较高相关[28]。中医学认为，癌毒内蕴，伺机而发，肝为多血少气之经，以阴血为本，邪气潜藏的部位深且气血行缓慢，以致邪气易于潜伏；脂肪肝为血气不和、痰浊瘀血累积而成[29]，则邪气更易与其搏结，稽留不去，以“伏邪”形式藏于肝内。“毒自内生，深伏血道，内藏脏腑，流注全身，伺机为患，正盛则伏而不发，正虚则出”[30]，结直肠癌患者术后体弱正虚、阴阳失衡及肝的生理病理特点为癌毒伏邪提供生长基础，与肿瘤微环境的概念不谋而合。

3.2 结直肠癌肺转移

结直肠癌肺转移与机体的解剖结构及肺脏微环境相关。原发肿瘤细胞黏附力减弱使其易从母瘤中分离脱落，侵入椎旁静脉，经体循环至右心、肺动脉，最终可在肺细动脉处形成癌栓，癌栓内只有少量细胞可继续生长发育，在适当条件下形成转移灶[31]。中医学认为，肺与大肠相表里，经脉络属为大肠癌毒流散提供了通道，同时，两者间的气血联系使癌毒易传舍于肺，与血行转移理论一致。肺朝百脉，为血流丰富之所，可为癌毒伏邪提供适宜的环境，一旦肺气不足或痰浊、瘀血阻滞，则癌毒伺机转移。

3.3 结直肠癌骨转移

结直肠癌发生骨转移的概率较低，且常与肝、肺转移同步发生。结直肠肿瘤主要通过静脉血液转移至脊柱和骨盆。研究表明，肿瘤细胞在肿瘤形成早期即可到达骨组织并定植，骨的微环境变化有助于肿瘤细胞生长和侵袭，经长期休眠后少数细胞可发展为转移瘤[32]。中医学认为，肾与骨关系密切，肾主骨生髓，肾精充则骨髓盈。结直肠癌患者疾病后期多肾阴阳俱虚，且肾精亏虚易致肝血不足，骨失所养，加之痰瘀互结，伏毒易乘虚而入，流窜至骨，发生骨转移。

4 从伏邪论治

有诸内必形诸外，癌毒作为伏邪的一种，其复发转移之前必有先兆，医者应见微知著，司外揣内，知其变数，在搜集四诊资料过程中找出伏邪的迹象，早期诊断，截断复发转移的过程。结直肠癌复发转移的基本病机为正虚邪实，伏毒伺机而发，故以补虚扶正为先，使气血得复，从而攻余邪外出；癌毒发病具有阳邪之暴虐，伏而为毒具有阴邪之隐匿[33]，故应调整脏腑阴阳。其次，可采用轻宣透邪、升降气机、通腑泻实、通利经络等治法，因势利导，予邪气以出路。同时可结合患者情况，适当佐以化痰散结、祛瘀解毒之品。

4.1 补虚扶正，调整脏腑阴阳

《医宗必读》云：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”正虚为癌毒伏藏的前提，结直肠癌术后应注意改善肿瘤微环境，即从整体出发调整机体阴阳，补其不足，损其有余，以改善肿瘤形成的土壤，恢复机体自身的免疫调节。调整脏腑阴阳重在脾肾。脾居中焦为枢，为后天之本，脾虚机体抗邪无力；肾藏精补真阴，肾虚则先天之精亏损，易生他病，同时肾阳之虚得补，则其他脏腑得以温煦。两者为五脏阴阳水火之根本也。阳化气，阴生血，气血调则阴阳复，因此治疗应培补先后天之本，以补代攻，《张氏医通·积聚》有“善治者，当先补虚，使气血壮，积自消也”。治疗可予党参、黄芪、白术、茯苓、干姜、淫羊藿、巴戟天、杜仲、肉苁蓉、补骨脂、菟丝子等以温阳补肾、健脾益气、托邪外出。结直肠癌易转移至肝，因此术后可予柴胡疏肝散理气疏肝，四物汤补肝血，阴阳并调从而先安未受邪之肝。针对骨转移，可用补骨脂、附子、蛇床子等温肾壮骨之品，研究表明，此类药可抑制骨转移的发生率和强度，防止骨病变[34]。

4.2 因势利导，透邪外出

针对伏毒特点，对于肿瘤深藏之伏邪可因势利导，采用轻宣透邪、升降气机、通腑泻实、通利经络等治法[35]，使邪有出路，以免伤及正气。风药具有抗肿瘤的作用，如柴胡、葛根、防风、淡豆豉、升麻、荆芥、牛蒡子、蔓荆子、天麻、威灵仙、桑寄生等，可轻宣透邪；邪气久伏，气血留滞，气机升降得宜则气血通畅，如柴胡可疏肝气，木香、瓜蒌、大黄行气通腑消积，车前子、滑石、瞿麦、泽泻使邪从小便而解，从而畅通气机，补中寓消；深伏之血瘀、痰湿、癌毒侵犯经络，循经流注，可用虫类药物通络、化瘀散结，如蜈蚣、僵蚕、蜂房、土鳖虫、蟾皮、三棱、莪术等，藤类药如鸡血藤、忍冬藤可通经，使邪循经而出。

4.3 佐以化痰散结、祛瘀解毒

本病正虚为本，伏毒渐进，隐匿间终致转移，故癌毒伏藏为复发转移的根本[36]。因此在补虚基础上，应兼顾化痰祛瘀解毒之品，予浙贝母、胆南星、半夏、葶苈子、厚朴、瞿麦、薏苡仁、茯苓、瓜蒌等祛痰除湿散结。研究表明，痰浊与黏附分子性质相似，化痰类中药可降低癌细胞表面黏附分子的表达从而抑制肿瘤生长转移[37]。此外，祛痰散结法可正向调节血清肿瘤标志物水平，改善结直肠癌术后患者的免疫功能[38]。同时可予川芎、姜黄、当归、赤芍、桃仁活血化瘀，蒲公英、菊花清热解毒，加用龙葵、白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、山慈菇、连翘解毒散结消肿，以防癌毒复发，伏积消则气血畅。研究表明，龙葵中的α-龙葵碱可抑制结直肠癌增殖，并可通过多种途径诱导癌细胞凋亡，还能通过下调基质金属蛋白酶（MMP）2、MMP9表达和活性，抑制结直肠癌细胞迁移、侵袭和黏附，在结直肠癌复发转移的治疗中具有重要作用[39]。

5 结语

随着对结直肠癌复发转移研究的不断深入，中医对其发病机制有进一步认识，肿瘤微环境、循环肿瘤细胞、肿瘤干细胞及休眠肿瘤细胞的病机与正虚邪实、伏毒伺机而发的病机相互阐释，使中医学认识得以丰富。因此治疗以补虚扶正为本，根据伏毒特点采取因势利导、透邪外出之法，适当佐以化痰散结、祛瘀解毒之品，从而改善肿瘤微环境，抑制微转移灶的增殖分化，可为临床提供理论参考。