固本解毒汤联合重组人干扰素α-2a栓对宫颈高危型人乳头瘤病毒感染及阴道微生态的影响

吕芸，姜文，施晓，谢琼燕

舟山市妇女儿童医院，浙江 舟山 316000

人乳头瘤病毒（HPV）是一种嗜上皮性病毒，主要通过性、母婴及接触传播，临床表现为生殖器官黏膜上出现尖锐湿疣、寻常疣，可引发宫颈上皮内瘤变（CIN）及宫颈癌。高危型HPV 持续感染是引发宫颈癌的主要因素，故及时有效实施癌前干预，彻底隔离并清除病毒，阻断病灶持续发展，对减少浸润癌、控制病情具有重要意义[1-2]。现临床多采用重组人干扰素α-2a 栓治疗本病，该药有抑制细胞增殖、抗病毒、提高免疫力及抗肿瘤等效果，可经强化免疫调节能力及抗病毒效果充分发挥治疗效果[3-4]。但长期应用该药物，机体易产生耐药性，影响治疗效果。近年来，中医药在抗HPV 感染、改善症状等方面具有显著效果[5]。HPV 属中医学带下病范畴，临床可见脾虚湿热证、湿热下注证及湿毒蕴结证等，其中脾虚湿热证最为常见，多数医家认为本病病机为脾胃气虚导致运化水湿功能减弱，化生内湿，日久化热，或受湿、热、毒邪侵袭，湿热流注于下焦，损伤任脉、带脉失约而引发本病，故治疗应以益气健脾、清热燥湿为主。本研究所用的固本解毒汤以四君子汤为基础方，基于健脾固本、清热解毒的治疗思路加减而成，适用于脾虚湿热证患者。笔者近年来应用固本解毒汤联合重组人干扰素α-2a 栓治疗脾虚湿热证高危型HPV 感染患者，发现可提升治疗效果，为进一步验证两者结合治疗的临床效果，本研究从HPV 转阴率、低度鳞状上皮内病变（LSIL）逆转率及阴道微生态等角度出发，分析固本解毒汤联合重组人干扰素α-2a 栓治疗脾虚湿热型高危型HPV感染患者的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准采用《妇产科学》[6]中的高危型HPV 感染诊断标准。HPV 检测结果提示高危型HPV呈阳性；液基薄层细胞学检查结果为阴性或LSIL；阴道镜检查结果为炎症或LSIL；经阴道镜等检查排除高度鳞状上皮内病变（HSIL）及宫颈癌。具备以上2 个条件即可诊断。

1.2 辨证标准采用《中医妇科学》[7]中的带下病脾虚湿热证辨证标准。主症：带下量多，色黄呈脓性，质黏稠，有臭气；次症：外阴瘙痒，小腹痛，大便溏，腰膝酸软，神疲倦怠，纳呆；舌脉象：舌红、苔厚，脉濡数。

1.3 纳入标准符合诊断标准与辨证标准；20 岁＜年龄＜60 岁；病程≥3 个月；存在性生活史；临床资料完整，自愿加入本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准存在生殖器官器质性病变，需手术治疗；因感染淋球菌、滴虫及霉菌等致病；经宫颈细胞学检查确诊为宫颈癌；妊娠及哺乳期妇女；过敏体质，或对本研究所用药物过敏；存在神经系统病变，无法自主沟通、交流；存在造血系统、重要脏器功能障碍。

1.5 剔除标准入组后发现不符合诊断标准和辨证标准；病历资料不全；突发非本病相关的严重疾病；病情迅速恶化；治疗依从性差。

1.6 一般资料研究病例共90 例，均为2020 年1 月—2022 年1 月舟山市妇女儿童医院收治的脾虚湿热型宫颈高危型HPV 感染患者，以随机数字表法分为2 组各45 例。治疗组年龄22～58 岁，平均（38.52±6.49）岁；病程0.38～4.78 年，平均（2.86±0.48）年；高危型HPV 分型：HPV16/18 型17 例，HPV33/35/39 型14 例，HPV52/56 型10 例，HPV66/68 型4 例；合并LSIL 32 例。对照组年龄25～56 岁，平均（36.67±7.83）岁；病程0.54～5.12 年，平均（3.02±0.50）年；高危型HPV 分型：HPV16/18 型19 例，HPV33/35/39 型12 例，HPV52/56 型8 例，HPV66/68 型6 例；合并LSIL 30 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经舟山市妇女儿童医院医学伦理委员会审批通过。

2 治疗方法

2.1 对照组给予常规西药治疗。重组人干扰素α-2a 栓（长春生物制品研究所有限责任公司，国药准字S19991019，规格：50 万IU/枚），于经期结束后3 d阴道给药，隔天1 次，每次1 枚。

2.2 治疗组在对照组基础上给予固本解毒汤治疗，处方：薏苡仁、白花蛇舌草各30 g，黄芪、党参、炒白术、茯苓、土茯苓、白毛藤各15 g，苍术、怀牛膝、黄柏、重楼、苦参各10 g，炙甘草6 g。随症加减：湿热甚、白带色黄量多者，加忍冬藤、红藤各15 g，败酱草10 g；白带有血丝者，加旱莲草12 g，黄芩9 g；腰膝酸痛者，加菟丝子10 g。每天1 剂，先用800 mL 水浸泡上药30 min，煮沸，煎煮20 min后取汁200 mL，再加水400 mL，煎煮20 min，取汁150 mL，两煎和匀，分早晚2 次服。

2 组均于每个月经期结束后3 d 用药，治疗18 d后停药，以此为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①中医证候积分。采用自制的中医证候积分量表对患者的中医证候进行评分，评估内容和评分标准见表1、表2。中医证候积分=主症评分+次症评分，分值范围0～42 分。分值越高，代表症状越严重。于治疗前与治疗3 个疗程后评定。②HPV 转阴率。3 个疗程结束后，采用转录介导等温核酸扩增技术[试剂盒由美国豪洛捷（Hologic）公司提供]检查HPV E6/E7 mRNA 转阴情况。转阴率=转阴例数/总例数×100%。③LSIL 逆转率。阴道镜下取活体组织检查LSIL 逆转情况。低级别病变特征：细点状血管、细镶嵌、地图样边界、薄的醋酸白上皮不规则。高级别病变特征：粗点状血管、精镶嵌、内部边界形态不规则、边界锐利、厚的醋酸白上皮等。LSIL 逆转率=LSIL 逆转例数/总例数×100%。④阴道微生态。3 个疗程结束后，评估患者的阴道微生态恢复情况。恢复正常：唾液酸苷菌、过氧化氢酶均为阴性，乳酸菌为优势菌群，阴道pH 值＜4.5；未恢复正常：唾液酸苷菌、过氧化氢酶呈阳性，革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性短杆菌等为优势菌群，乳酸菌量少或无，阴道pH 值≥4.5。阴道pH值：3 个疗程结束后，取患者的阴道分泌物检测pH值，pH 值＜3.8 或pH 值＞4.2 表明阴道酸碱失衡。

表1 中医证候主症评分标准

表2 中医证候次症评分标准

3.2 统计学方法以SPSS21.0 软件处理数据。计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（）描述，组内治疗前后比较用配对样本t检验，组间比较用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考《中医病证诊断疗效标准》[8]拟定。治愈：HPV 转阴，合并LSIL 者逆转为正常，中医证候积分较治疗前减少≥70%。显效：HPV 转阴，合并LSIL 者逆转为正常，30%≤中医证候积分较治疗前减少＜70%；或HPV 转阴，LSIL 未逆转为正常，但中医证候积分较治疗前减少≥70%。有效：HPV 转阴，合并LSIL 者未逆转为正常，中医证候积分较治疗前减少＜30%；或HPV 转阴，LSIL 未逆转为正常，30%≤中医证候积分较治疗前减少＜70%。无效：HPV 仍呈阳性，或增加其他新亚型感染，CIN无变化或进展，中医证候积分较治疗前减少＜30%。3 个疗程结束后评估临床疗效。

4.2 2 组临床疗效比较见表3。治疗后，治疗组总有效率高于对照组（χ2=4.406，P=0.036）。

表3 2 组临床疗效比较 例（%）

4.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表4。治疗前，2 组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候积分均较治疗前降低（P＜0.05）；治疗组中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后中医证候积分比较（）分

表4 2 组治疗前后中医证候积分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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4.4 2 组HPV 转阴率、LSIL 逆转率比较治疗组HPV 转阴率82.22%（37/45），对照组HPV 转阴率62.22%（28/45），2 组比较，差异有统计学意义（χ2=4.486，P=0.034）。治疗组LSIL 逆转率71.88%（23/32），对照组LSIL 逆转率46.67%（14/30），2 组比较，差异有统计学意义（χ2=4.089，P=0.043）。

4.5 2 组阴道微生态恢复情况比较见表5。治疗组阴道微生态恢复正常率高于对照组，阴道pH 值低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2 组阴道微生态恢复情况比较

5 讨论

宫颈高危型HPV 感染属中医学带下病等范畴。患者多因思虑过多，致肝气郁滞，伤及脾胃，或因饮食不节，损伤脾胃，致脾胃气虚，水湿停聚，郁久化热，湿性重浊而下犯，湿热毒邪入侵子门，伤及任、带二脉，带脉失约则带下异常，故以脾胃气虚、湿热毒邪内蕴为主要发病机制，临床治疗应以益气健脾、清热燥湿为主。本研究所用的固本解毒汤以四君子汤为基础方，方中党参益气健脾、扶正祛邪，黄芪益气健脾、托毒排脓、敛疮生肌，二者为方中君药，有健脾益气固本、托毒生肌的功效。白术健脾益气，苍术健脾燥湿，茯苓健脾益胃、利水渗湿，土茯苓清热解毒，四药为方中臣药，可助健脾益气、燥湿解毒之效。薏苡仁健脾渗湿、解毒散结，黄柏泻火解毒、清热燥湿，白花蛇舌草清热利湿、解毒散瘀，重楼清热解毒，白毛藤清热、利湿、解毒，苦参清热燥湿，怀牛膝引火下行，上述药物为方中佐药，有清热解毒、利湿泻火之功。炙甘草益气和中，并调和诸药，为方中使药。诸药共奏益气健脾、清热化湿、解毒散瘀的功效。湿热甚、白带色黄量多者加忍冬藤、红藤、败酱草，有清热解毒、祛瘀排脓作用；白带有血丝者加旱莲草有滋阴清热、凉血止血功效；腰膝酸痛者加菟丝子有补肾益精之功。现代药理学研究表明，土茯苓含黄酮类、甾醇类、皂苷类等多种有效成分，具有抗炎抑菌效果[9]；苍术有抗球菌、真菌、杆菌及病毒活性的作用[10]；黄芪中含黄酮类、多糖类及皂苷类等多种活性成分，有抗病毒、抗菌及抗肿瘤作用[11]；怀牛膝所含的甾酮类化合物、三萜皂苷类化合物，对生殖系统疾病、肿瘤具有一定的治疗作用[12]；白花蛇舌草含蒽醌类、有机酸类及生物碱类等活性成分，有增强免疫调节、抗菌消炎及抗肿瘤作用[13]。

此外，阴道微生态平衡对女性生殖系统的健康极为重要，可抵抗外部病原菌感染，而高危型HPV感染可导致阴道微生态紊乱，造成阴道菌群失调和局部免疫功能障碍，进而诱发宫颈癌前病变和宫颈癌[14]。有研究表明，阴道微生态与HPV 感染存在显著相关性，女性阴道pH 值＞4.5 时，HPV 感染的发生率更高[15]。

本研究结果显示，治疗组总有效率、HPV 转阴率、LSIL 逆转率均高于对照组，中医证候积分低于对照组，阴道微生态恢复情况优于对照组，pH 值低于对照组。提示采用固本解毒汤联合重组人干扰素α-2a 栓治疗脾虚湿热型宫颈高危型HPV 感染患者疗效显著，有利于减轻症状、体征，促进HPV 转阴和LSIL 逆转为正常，并改善阴道微生态环境。笔者分析原因在于，在病毒感染性疾病的治疗中使用中药，可通过调节免疫功能，使机体抗感染、抗病毒的能力增强，从而达到较好的治疗效果。

但因本研究存在样本量少、观察时间短等局限性，为进一步证实固本解毒汤对HPV 感染的临床治疗效果，有待后续增加样本量、延长观察时间作进一步研究。