STX1B基因突变相关癫痫3例报告

刘舒蕾,康庆云,廖彩时,甘思仪,杨赛,吴丽文

STX1B基因定位于染色体16p11,编码Syntaxin-1B,Syntaxin-1B是一种突触前蛋白,是SNARE复合物的一部分且介导Ca2+依赖性突触囊泡释放[1]。STX1B基因变异可导致患者出现热性惊厥、癫痫发作及发育迟滞等[2-3]。STX1B基因变异相关癫痫的临床谱系存在异质性,经查阅万方、中国知网及Pubmed数据库,目前国内外报道该基因突变仅61例患者,涉及33个突变位点,国内发表该种疾病的报道仅有1篇[4],为了扩大其表型范围,本文回顾分析2016年1月至2022年8月湖南省儿童医院收治的3例STX1B基因变异相关癫痫患儿的临床资料。本研究经监护人知情同意后,采用全外显子二代测序方法进行遗传学分析。

1 病例报告

3例患儿均为男性,发病年龄分别为8月龄、18月龄及28月龄。围生期均无异常,其中1例(例3)表现为语言轻度发育迟滞。除病例1的母亲幼年时有发热抽搐的家族病史外,其余2例患儿均无癫痫相关家族病史。3例患儿的实验室检查包括3大常规、电解质、肝肾功能、心肌酶、血糖、血氨、同型半胱氨酸及血尿遗传代谢物筛查等均未见异常;胸部X线片、心电图、腹部彩超、头颅核磁共振成像均未见异常。3例患儿全外显子二代测序均提示STX1B基因变异,结果详见表1、图1。

图1 3例患儿及其父母的基因测序峰图

表1 3例患儿及其父母的基因型特点

例1,患儿18月龄时因发热后出现抽搐发作,表现为双眼紧闭,口唇发绀,牙关紧闭,呼之不应,四肢强直抖动,持续约5 min左右自行缓解。经治疗后患儿体温正常,但随后3 d出现反复无热抽搐9次,表现形式同前,视频脑电图示清醒期背景节律稍慢,睡眠期见左侧中央区及正中央区尖波及尖慢波少量发放。给予口服丙戊酸钠抗癫痫治疗后,未再发作,但间隔8个月后患儿再次出现频繁抽搐,表现形式同前,伴或不伴高热。3岁零5月龄时患儿癫痫发作形式改变,表现为反复跌倒发作,或发呆或双眼快速眨动,喉间发出异样声音,流涎,呼之不应,四肢强直抖动,持续数秒至数分钟不等。复查视频脑电图示异常小儿脑电图,部分继发全面性发作。加用奥卡西平联合抗癫痫治疗。末次随访时患儿为8岁零1月龄,口服丙戊酸钠25 mg/(kg·d)、奥卡西平22 mg/(kg·d),患儿仍有发作,表现为发呆,持续数秒后可自行缓解。

例2,患儿8月龄时发热后出现抽搐发作,表现为双眼紧闭、口唇发绀、牙关紧闭、双手握拳及四肢强直抖动。此后患儿反复出现发热抽搐,每次发热过程中伴随2～4次抽搐发作,共抽搐发作10余次。18月龄时出现无热抽搐发作,表现形式同前。脑电图检查示左侧额及颞区不典型尖波发放。给予丙戊酸钠16 mg/(kg·d)口服抗癫痫治疗,此后患儿1年半内无发作,后因发热再次诱发抽搐发作2次,形式同前,给予丙戊酸钠加量至22 mg/(kg·d)。末次随访时患儿6岁,目前口服丙戊酸钠20 mg/(kg·d),已1年无抽搐发作。

例3,患儿28月龄时无明显诱因出现抽搐发作,表现为双眼上翻、眨眼、呼之不应及四肢抖动,持续1 min可自行缓解。此后出现另外两种发作形式,一种为双眼斜视,呼之不应,持续数秒缓解;另一种为低头,呼之不应,持续数秒后缓解。脑电图检查提示:(1)各脑区(前头部著)或广泛性棘波、棘慢波多量发放;(2)记录期间捕捉到2次发作。盖氏智力测试为轻度发育迟缓(以语言为主)。给予丙戊酸钠口服抗癫痫治疗。期间高热或无热后均有丛集性发作。后加用奥卡西平联合抗癫痫治疗。末次随访时患儿4岁,目前口服丙戊酸钠23.5 mg/(kg·d)、奥卡西平26 mg/(kg·d),已有1年无抽搐发作。

2 文献复习

以“STX1B”及“syntaxin-1B”为检索词,在万方数据库、中国知网数据库及PubMed数据库检索,检索到符合条件的中文文献1篇,英文文献32篇,携带STX1B基因突变位点信息的患者有61例,与本文3例患儿合并后共64例,临床资料汇总见表2。其中男性29例(45%)、女性33例(52%)、性别不详2例(3%)。64例患者涉及36个突变位点。其中错义突变17个,移码突变7个,无义突变6个,剪切位点缺失3个,大片段缺失3个。癫痫发作类型多样,其中全身性强直阵挛发作35例,局灶性发作15例,失神发作15例,失张力发作16例,强直发作8例,全面性肌阵挛发作16例,痉挛发作2例,无癫痫样发作1例。64例中38例患者发育正常,23例有不同程度的发育落后,3例发育情况不详。神经系统阳性体征表现为巨头、肌张力减低、共济失调、语言障碍、肌张力障碍、运动障碍、震颤、吞咽困难、头小畸型及眼球震颤等。其中43例通过治疗后目前癫痫发作得到控制,余18例发作控制欠佳。

表2 STX1B基因突变患者的临床资料比较

3 讨论

癫痫是神经系统疾病中的常见病之一,具有复杂的发病机制。目前认为癫痫发作与离子通道、神经递质、神经胶质细胞、突触联系及免疫功能异常有关。而其中最重要的原因是遗传因素,单基因突变引起的癫痫具有高度临床异质性,这与突变在蛋白上的位置和对蛋白功能的影响有关,虽然最初的基因发现主要涉及离子通道功能障碍,但随着基因组筛选的出现也让其他机制得以发现,其中就包括突触传递的分子缺陷[5]。

STX1B基因编码的Syntaxin-1B蛋白是一种突触前蛋白,对维持神经元的发育和成熟具有独特的作用[6]。当Syntaxin-1B蛋白处于非功能性关闭状态时,神经肌肉接头处的胆碱能传递和大脑中的谷氨酸能传递被抑制,导致皮质过度兴奋,这可能是引起癫痫发生的原因[7]。

Schubert等[2]于2014年首次在热相关癫痫综合征的谱系中发现STX1B的遗传和新发突变,其表现为遗传性癫痫伴热性惊厥附加症 (generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)或发育性癫痫性脑病(developmental and epileptic encephalopathy, DEE)。田杨等[4]的报告也在GEFS+家系中检测到祖孙三代虽存在STX1B基因c.705C>G(p.Asn235Lys)(杂合)同一突变,但患者可表现出不同类型的癫痫发作。Wolking等[3]通过对23个家庭(共49例患者)进行分析发现STX1B基因突变相关癫痫的4种表型包括:(1)GEFS+;(2)遗传性全面性癫痫(genetic generalized epilepsy, GGE);(3)伴有中度至重度发育迟缓的DEE;(4)局灶性癫痫。同样有研究发现,STX1B序列变异在临床上患儿除了表现为癫痫发作外,还观察到有发育迟缓,主要与语言有关[2]。

本研究3例中1例为新发突变,2例遗传自母亲,但这2例中仅1例患儿其母亲幼年时有热性惊厥史,另1例患儿的母亲无相关临床表现,故考虑在同一家系中存在外显不全。有研究发现,STX1B基因不仅与热相关癫痫综合征有关,而且也与包括肌阵挛-站立不能癫痫 (myoclonic astatic epilepsy, MAE) 在内的非发热相关的癫痫有关[8]。

本文报告的3例STX1B基因突变相关癫痫患儿中,2例以热性惊厥起病,其中1例有热性惊厥家族史。发作形式上,病例2患儿为全面性强直阵挛发作,另外2例患儿病程初期表现为全面性强直阵挛发作,后改变为局灶性发作或部分继发全面性发作。本文报告的病例3有轻度语言发育迟缓。

目前在STX1B基因突变相关癫痫病例的报道中,多数患者头颅影像学报告中未发现有结构性致痫性病变。但Krenn等[9]研究发现,STX1B相关癫痫患者切除的脑组织白质中存在微小的神经元簇或小胶质神经元病变。本研究中的3例患儿头颅影像学未见异常,与既往报道相同。

既往有研究发现,携带STX1B基因错义变异的患者可能更容易导致严重的脑病表型,而截短突变(导致单倍不足)可能更多与良性癫痫相关[10]。本研究中的2例患儿在口服丙戊酸钠或丙戊酸钠联合奥卡西平抗癫痫治疗后,癫痫发作得到较好控制;另1例患儿(c.280+2_280+3delTG)在使用丙戊酸钠联合奥卡西平治疗后仍有反复发作,表现为耐药性癫痫,可能与该突变导致剪切位点缺失,对蛋白功能影响较大有关。同时本文对能收集到预后资料的61例患者进行基因型-预后相关性分析,发现携带截断突变的31例患者中有25例预后良好,6例仍有癫痫发作;而携带非截断突变的30例患者中有18例预后良好,12例仍有癫痫发作,两组比较差异无统计学意义(P> 0.05)。

综上,本文报告了3例STX1B基因相关癫痫患儿的病历临床资料,丰富了STX1B基因的突变形式,并进行了相关文献复习,但未明确该基因突变形式与预后的相关性。今后需进一步扩大样本量完善基因型-表型相关性分析。