铝镁匹林治疗轻型缺血性卒中的有效性和安全性研究

周知微,费佐英,褚琼先,张霞,梁涛,姚本海,徐祖才,徐平

缺血性卒中是世界范围内致残和致死的主要原因之一[1-2]。抗血小板聚集治疗是缺血性卒中的重要治疗方法[3],其目的是防止血小板活化、粘附及聚集,预防血栓形成,从而实现缺血性脑卒中的预防和治疗。目前抗血小板药物主要包括阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、双嘧达莫、替格瑞洛及吲哚布芬等[4-13]。

阿司匹林能改善缺血性卒中患者的临床预后、降低缺血性卒中的再发风险及减轻再发缺血性卒中的病情严重程度[14-16]。消化道不良反应及消化道出血是阿司匹林的主要副作用,更常见于合并幽门螺杆菌感染的患者[17-18]。若缺血性卒中患者发生消化道不良事件,阿司匹林对心脑血管事件的预防作用将会被消化道并发症所抵消[19]。阿司匹林可减弱粘膜的防御和修复功能,从而导致消化道溃疡及出血[5]。联合使用阿司匹林和质子泵抑制剂可预防并减少与阿司匹林相关的消化道出血的发生[19]。但有研究表明,同时使用阿司匹林和质子泵抑制剂的缺血性卒中患者,其阿司匹林抵抗的比例较单独使用阿司匹林的患者高[20]。并且,服用多种药物治疗患者的依从性较服用复合制剂患者差,这也与缺血性卒中患者再发风险控制欠佳有关[21]。

铝镁匹林是每片含阿司匹林81 mg、重质碳酸镁22 mg和甘羟铝11 mg的阿司匹林复方制剂,甘羟铝和重质碳酸镁为制酸剂,可减轻阿司匹林的胃肠道副作用[22]。关于铝镁匹林抑制血小板聚集的Ⅱ期临床试验研究表明,铝镁匹林与普通型阿司匹林对缺血性卒中患者血小板聚集功能的作用无明显差别,但铝镁匹林比普通型阿司匹林引起的出血性事件少[23]。既往研究表明,冠心病患者使用铝镁匹林与阿司匹林肠溶片的抗血小板聚集治疗效果比较差异无统计学意义,二者都能降低血小板聚集率,且铝镁匹林组与药物相关的消化系统不良事件发生率低于阿司匹林组[24-25]。目前,铝镁匹林在我国临床实践中被广泛用于缺血性卒中的治疗,但尚缺乏治疗缺血性卒中的有效性和安全性研究。本研究的目的是探讨铝镁匹林治疗轻型缺血性卒中的有效性及安全性,为临床使用铝镁匹林治疗缺血性卒中提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月至2022年1月在遵义医科大学附属医院住院治疗的轻型缺血性卒中患者共522例。缺血性卒中的诊断依据中国急性缺血性脑卒中诊治指南中的诊断标准[26]:(1)急性起病;(2)局灶神经功能缺损,少数为全面神经功能缺损;(3)症状或体征持续时间不限(当影像学显示有责任缺血性病灶时),或持续24 h以上(当缺乏影像学责任病灶时);(4)排除非血管性病因;(5)脑部CT和(或)MRI排除脑出血。

纳入标准:(1)患者年龄>18 岁;(2)患者发病至入院时间≤1个月;(3)使用铝镁匹林片(1片/d)或小剂量(100 mg/d)阿司匹林肠溶片进行抗血小板聚集治疗。

排除标准:(1)短暂性脑缺血发作;(2)出血性卒中;(3)大面积脑梗死;(4)合并结缔组织病,如系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎;(5)合并心房颤动;(6)合并消化道出血;(7)合并恶性肿瘤。

共纳入522例轻型缺血性卒中患者,包括铝镁匹林组[使用铝镁匹林片(1片/d)治疗]174例及阿司匹林组[使用阿司匹林肠溶片(100 mg/d)治疗]348例。

由于铝镁匹林组患者的美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHSS)评分多为0～5分,为避免急性脑卒中的病情严重程度影响研究结果,阿司匹林组也纳入NIHSS评分≤5分使用阿司匹林肠溶片进行抗血小板聚集治疗的缺血性卒中患者。NIHSS评分≤5分为轻型缺血性脑卒中[27]。按照铝镁匹林组人数︰阿司匹林组人数=1︰2的比例纳入研究对象。

1.2 资料收集

收集两组患者的性别、年龄、NIHSS评分、发病至入院时间、入院时血压(收缩压、舒张压)、缺血性卒中的危险因素(吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高脂血症、脑血管狭窄、高同型半胱氨酸血症及既往卒中史)、并发症(肺部感染)、实验室检查结果(血糖、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇水平)、出院后随访时的改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)评分、再发缺血性卒中、新发心血管疾病、出血事件及死亡人数等资料。

对两组缺血性卒中患者出院后1个月、3个月及1年随访时的mRS评分、再发缺血性卒中、新发心血管疾病、出血事件及死亡人数等进行分析。mRS评分≤1分为预后良好。

1.3 统计学方法

使用SPSS 22.0进行统计学分析,计量资料经正态性检验显示呈非正态分布,采用中位数(四分位数间距)[M(P25,P75)]表示,应用非参数检验进行组间比较;计数资料采用频率或百分比(%)表示,两组之间的比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

本研究使用铝镁匹林进行抗血小板聚集治疗者共303例,排除发病距入院时间>30 d者113例,合并心房颤动4例,合并恶性肿瘤9例,合并结缔组织病3例,最终铝镁匹林组纳入174例。阿司匹林组符合纳入标准、无排除标准、NIHSS评分≤5分、使用阿司匹林肠溶片进行抗血小板聚集治疗的缺血性卒中患者共348例。两组总失访人数38例(7.3%),其中铝镁匹林组11例(6.3%),阿司匹林组27例(7.8%)。

铝镁匹林组中男性患者例数(P=0.003)、糖尿病患者例数(P=0.000)、脑血管狭窄闭塞者例数(P=0.000)较阿司匹林组少,铝镁匹林组患者年龄较阿司匹林组大(P=0.038),铝镁匹林组的LDL-C水平较阿司匹林组低(P=0.031),铝镁匹林组随机血糖水平较阿司匹林组高(P=0.010)。两组在吸烟、饮酒、卒中史、高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、肺部感染、入院收缩压、入院舒张压、总胆固醇、HDL-C、甘油三酯及尿酸水平方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果详见表1。

表1 铝镁匹林组与阿司匹林组患者的基线资料比较

2.2 有效性

两组患者出院后1个月(P=0.730)和1年(P=0.838)预后不佳的比例比较,差异无统计学意义(P>0.05),铝镁匹林组出院后3个月预后不佳的患者比例较阿司匹林组稍高(P=0.040)。铝镁匹林组出院后1个月mRS评分为0、1、2、3、4及5分的患者人数分别为3例(1.7%)、67例(38.5%)、57例(32.8%)、35例(20.1%)、12例(6.9%)和0例(0.0%);阿司匹林组出院后1个月mRS评分为0、1、2、3、4及5分的患者人数分别为8例(2.3%)、106例(30.5%)、135例(38.8%)、71例(20.4%)、26例(7.5%)和2例(0.5%)。铝镁匹林组出院后3个月mRS评分为0、1、2、3、4、5及6分的患者人数分别为24例(14.5%)、73例(44.2%)、44例(26.7%)、20例(12.1%)、2例(1.2%)、0例(0.0%)和2例(1.2%),失访9例;阿司匹林组出院后3个月mRS评分为0、1、2、3、4、5及6分的患者人数分别为55例(16.6%)、169例(51.1%)、80例(24.2%)、19例(5.7%)、2例(0.6%)、1例(0.3%)和5例(1.5%),失访17例。铝镁匹林组出院后1年mRS评分为0、1、2、3、4、5及6分的患者人数分别为45例(27.6%)、74例(45.4%)、34例(20.9%)、6例(3.7%)、2例(1.2%)、0例(0.0%)和2例(1.2%),失访11例;阿司匹林组出院后1年mRS评分为0、1、2、3、4、5及6分的患者人数分别为113例(35.2%)、152例(47.4%)、38例(11.8%)、7例(2.2%)、0例(0.0%)、2例(0.6%)和9例(2.8%),失访27例。结果详见表2和图1。

图1 铝镁匹林组和阿司匹林组患者出院后1个月、3个月及1年的mRS评分比较

表2 铝镁匹林组与阿司匹林组患者的结局事件与预后比较[n(%)]

2.3 安全性

在随访期间,铝镁匹林组再发缺血性卒中1例,新发心血管疾病1例,死亡4例,出血事件2例,其中消化道出血和牙龈出血各1例,属于轻微出血;阿司匹林组再发缺血性卒中3例,新发心血管疾病3例,死亡14例,出血事件3例,其中多处皮下出血1例、消化道出血1例及牙龈出血1例,也属于轻微出血。两组患者的再发缺血性卒中(P=1.000)、新发心血管疾病(P=1.000)、出血事件(P=1.000)及死亡(P=0.446)的患者比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果详见表2。

3 讨论

本研究结果表明,轻型缺血性卒中患者使用铝镁匹林进行抗血小板聚集治疗与使用小剂量阿司匹林肠溶片治疗具有相似的有效性和安全性。本研究中排除了影响抗血小板聚集药物启动时间和治疗方案的疾病,如短暂性脑缺血发作、出血性卒中、大面积脑梗死以及合并心房颤动、合并消化道出血的缺血性卒中患者;排除了合并结缔组织病患者,可能存在结缔组织病相关血管炎,不能单用抗血小板聚集治疗者;也排除了合并恶性肿瘤者这种可能影响缺血性卒中患者预后的情况。由于本研究样本量小,结局事件数量少,不能使用回归分析方法控制混杂因素。为了控制混杂因素,本研究除了严格按照纳入、排除标准选择研究对象,还将铝镁匹林组和阿司匹林组研究对象的数量按照1∶2的比例进行了匹配,两组患者的疾病严重程度也进行了匹配。

在随访过程中,铝镁匹林组和阿司匹林组患者出院后1个月及1年的总体预后相似。然而,在出院后3个月随访时,铝镁匹林组患者预后较阿司匹林组患者差,这可能与本研究严格的预后评定标准有关,即mRS评分≤1分为预后良好,所有mRS评分≥2分的患者都被认定为预后不佳。两组患者再发缺血性卒中、新发心血管疾病、出血事件及死亡的比例相似。这与之前两项研究铝镁匹林和阿司匹林肠溶片治疗冠心病的有效性及安全性的研究结果一致,即两组患者的治疗有效率无明显差异[24-25],也提示铝镁匹林中的其他药物未对其中的阿司匹林的抗血小板聚集作用产生明显影响[25]。本研究结果与一项评估使用缓冲剂型阿司匹林(其成分与铝镁匹林相同)和肠溶型阿司匹林治疗心脑血管疾病患者消化道出血发生情况的研究结果类似,该研究结果表明两组患者消化道出血发生率无明显差异[28]。因此,铝镁匹林与小剂量阿司匹林肠溶片具有相似的有效性和安全性,这与之前研究缓冲剂型阿司匹林和肠溶型阿司匹林的有效性及安全性的研究结果一致[29]。此外,铝镁匹林临床应用的专家共识建议具有消化道损伤风险的患者优先使用铝镁匹林[30],本研究中铝镁匹林组患者年龄较阿司匹林组大,这些具有较高消化道损伤风险的铝镁匹林组患者与阿司匹林组具有相近的出血事件发生比例,这可能与铝镁匹林的复方设计可降低消化道出血风险的效果有关[25]。但目前尚未发现铝镁匹林能显著减少轻型缺血性卒中的消化道出血事件的发生。

本研究存在以下3个方面的局限性。首先,基于单个医院、按照纳入、排除标准进行的研究可能存在选择性偏倚;第二,失访的患者中可能有一部分患者出现了再发卒中及出血事件,死亡患者的死因不明,存在发生致死性卒中、心血管疾病及大出血导致患者死亡的可能性,但本研究中失访及死亡患者比例不高。因此,上述情况发生的可能性较小,对研究结果产生影响的几率小;第三,为了尽可能降低混杂因素对研究结果的影响,本研究严格按照纳入、排除标准选择研究对象,还将两组患者的数量及病情严重程度进行匹配。但铝镁匹林组和阿司匹林组患者在基线指标仍存在一些差异,如患者性别、年龄、是否合并脑血管狭窄闭塞、糖尿病、LDL-C及随机血糖水平等可能会对研究结果产生影响。由于样本量小,结局事件数量少,不能进行回归分析以控制混杂因素对结局事件的影响。因此,本研究结果需要多中心大样本的前瞻性研究来证实。

总之,本研究发现在轻型缺血性卒中患者的抗血小板聚集治疗中,铝镁匹林与小剂量阿司匹林肠溶片具有相似的有效性和安全性。今后需要多中心大样本的前瞻性研究对铝镁匹林的有效性和安全性进行进一步分析,尤其是随机双盲对照研究,为铝镁匹林的临床使用提供有力依据。