特发性中枢性性早熟女童25-羟维生素D 检测的临床意义*

陈星恒，赵金华，朱笑笑，顾谦学，陈 相**

（南通大学第二附属医院1 检验科，2 儿科，南通 226014；3 南通大学附属妇幼保健院儿童生长发育科）

特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty,ICPP）是由于下丘脑神经内分泌功能失调，提前释放促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone,GnRH），导致性激素分泌、出现第二性征、生殖器官发育的一系列性早熟症状，又称GnRH 依赖性性早熟[1-2]。维生素D 是人体生长发育必需的一类类固醇激素，近年来研究[3-4]发现维生素D的受体（vitamin D receptor,VDR）在乳腺组织中广泛表达，VDR 介导的维生素D 信号途径在出生后腺体发育的各个阶段均有参与。目前多项研究[5-6]证实ICPP 女童维生素D 水平降低，补充维生素D 有益于提高治疗效果，但也有研究[7]认为二者之间无相关性。本研究探讨检测血清25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D,25（OH）D]在女童ICPP 诊治中的意义，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020 年1 月—2021 年12 月在南通大学第二附属医院及南通大学附属妇幼保健院确诊为ICPP 的女童60 例为观察组，同期健康体检女童62 例为对照组。对照组年龄5.90～9.80 岁，平均（6.43±1.15）岁；观察组年龄6.20～9.70 岁，平均（6.78±1.23）岁。ICPP 的诊断符合2022 年《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》中的标准[1]。所有研究对象均排除其他内分泌遗传代谢性疾病的影响。本研究得到南通大学第二附属医院伦理委员会审核批准（伦理号：2023KT093）。家长均同意参加试验研究。

1.2 检测方法 采用电化学发光法测定两组儿童的25（OH）D 水平。所用试剂盒来自罗氏诊断产品（上海）有限公司。用化学发光法检测观察组患儿的雌二醇（estradiol,E2）、泌乳素（prolactin,PRL）、卵泡刺激素（follicular stimulating hormone,FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone,LH）水平，并通过激发试验测定LH 及FSH 的峰值，使用药物为“注射用戈那瑞林”。根据患儿血清维生素D 水平分为维生素D 缺乏组[血清25（OH）D＜20 ng/mL]、维生素D 正常组[血清25（OH）D≥20 ng/mL]。观察组患儿使用曲谱瑞林（达菲林，益普生生物技术公司，法国，3.75 mg/支粉针剂）治疗，80～100 mg/kg，每4 周1 次，连续治疗6 个月。

1.3 观察指标 两组女童的一般资料包括：乳房发育年龄、骨龄、身高、体质量等。观察组患儿的临床疗效：显效，乳房发育停止、骨龄生长速度减慢、生长速率恢复正常；有效，乳房发育、骨龄生长速度、生长速率略快于同龄健康儿童；无效，治疗方案无效。总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件统计分析，两组比较采用t 检验，计数资料采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以±s 表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及25（OH）D 水平比较 观察组女童的血清25（OH）D 水平显著低于对照组（P＜0.05）；观察组乳房发育年龄小于对照组（P＜0.05）；两组身高、体质量、骨龄、骨龄/年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 观察组和对照组一般资料及25（OH）D水平比较

2.2 维生素D 与ICPP 女童激素水平的关系 观察组中维生素D 缺乏组和维生素D 正常组女童E2 比较差异有统计学意义（P＜0.05），而两组血清PRL 水平、LH 峰、FSH 峰比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 观察组维生素D 与ICPP 女童性激素水平的关系

2.3 观察组患儿治疗效果分析 观察组中维生素D 缺乏组的ICPP 女童临床总有效率显著低于维生素D 正常组（χ2=5.341,P=0.019），见表3。

表3 观察组患儿治疗效果分析n（%）

3 讨论

性早熟是发育异常的儿童常见疾病，近年来发病率逐年升高，发病年龄也越来越小。ICPP 患儿由于骨成熟加速，骨骺愈合提前致最终身高受损，对儿童正常的身心发育会造成不良影响。维生素D 是一组脂溶性维生素，25（OH）D3是循环中维生素D 的主要形式。VDR 是功能反映了活性维生素D 的功能，其介导了有活性的维生素D 发挥生物学效应。VDR 表达于全身许多组织细胞，如肾脏、骨骼、甲状腺等[8-9]。A.L.JOHNSON 等[10]研究乳腺上皮缺乏VDR 的小鼠模型，发现VDR 缺乏能对腺体早熟发展起促进作用，VDR 信号途径在青春期乳腺发育中具有重要作用。研究[11-12]发现，ICPP 女童血清25（OH）D 水平相比正常女童明显降低，与女童ICPP 的发生和发展有关。钟龙青等[13-14]研究表明，维生素D 对ICPP 的影响可能与VDR 基因多态性相关，ApaI（rs7975232）基因序列的多态性可能在女童ICPP 的发病机制中起作用，该位点突变可能影响VDR 基因mRNA3'末端的非翻译区，进而影响儿童对ICPP 的易感性。还有报道中枢性性早熟维生素D 缺乏女童乳房发育年龄明显提前，E2 水平明显增高[15]。本研究中观察组患儿的血清25（OH）D 水平显著低于对照组（P＜0.05），且乳房发育年龄小于对照组（P＜0.05），与上述研究结果相符。

周敬静等[6]研究发现ICPP 儿童中维生素D 缺乏或不足的儿童所占比例大于正常儿童，雌激素可以诱导破骨细胞凋亡，促进成骨细胞分化及骨生长，促使25（OH）D 转化，导致25（OH）D 进一步降低。本研究中维生素D 缺乏组患儿的血清E2 水平明显高于维生素D 正常组（P＜0.05）。薛峥峰等[16]研究显示ICPP 维生素D 缺乏患儿GnRHa治疗效果较差，临床有效率显著低于维生素D 正常的患儿。本研究结果也显示维生素D 水平对ICPP 患儿的E2 值、乳房停止发育及临床有效率影响较大，而对血清LH 峰、FSH 峰、PRL 水平影响相对较小，与此相符。

综上所述，ICPP 患儿25（OH）D 缺乏较普遍，维生素D 缺乏影响ICPP 患儿的E2 水平和治疗效果。临床诊治中要注意检测25（OH）D 水平，对治疗有指导意义。