感染后咳嗽的发病机制及临床治疗中西医研究进展

吴 仪 魏雅平 张香玉 才子航 玄振玉

(1.上海中医药大学2019级硕士研究生,上海 201203;2.苏州玉森新药开发有限公司,江苏 苏州 215000)

感染后咳嗽是指在排除慢性呼吸系统疾病既往史和其他原因致咳,且胸片检查无特殊异常,在呼吸道感染急性期症状已消失的情况下,仍存在顽咳、久咳的病症[1]。感染后咳嗽虽然具有自限性,病程一般不超过2个月,但仍会对患者的日常生活、工作造成困扰[2]。在2009版《咳嗽的诊断与治疗指南》中明确将感染后咳嗽划分为亚急性咳嗽范畴,此后关于感染后咳嗽的临床研究报道愈来愈多。但目前尚缺乏对感染后咳嗽病因病机的广泛共识,加之其发病机制复杂多样[3],临床上也缺乏特征性意义检测指标。因此,我们现就感染后咳嗽的发病机制及临床治疗的中西医研究进行归纳整理,以总结经,验为感染后咳嗽的治疗提供参考。

1 中西医对感染后咳嗽病机的认识

1.1 西医对感染后咳嗽发病机制的研究 近年来,现代医学对感染后咳嗽的发病原因研究发现,其主要是由流感病毒、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒感染所致,部分由百日咳杆菌、肺炎支原体等单一病原体或者多种病原体并发感染[4],其具体发病机制可总结为以下几点。

1.1.1 上下呼吸道黏膜上皮细胞损伤 现有研究结果显示,呼吸道黏膜损伤是直接诱发感染后咳嗽的主要原因之一。呼吸道黏膜上皮细胞是机体与外界环境交互的界面,是人体抵御外界侵害的免疫屏障,承担着修复损伤,传递抗原等功能[5]。因此,呼吸道病毒感染的首要靶细胞即为气道上皮细胞,呼吸道感染后可刺激上皮细胞分泌大量过氧自由基和炎症趋化因子,诱发气道炎症,引发咳嗽[6]。

1.1.2 气道高反应性 气道高反应性是在外界刺激下气道平滑肌出现的异常收缩反应,使得气道管腔狭窄,阻力增大,从而导致呼吸不畅,其发生的前提是呼吸道上皮细胞损伤,气道高反应性作用时长与病毒感染后的呼吸道上皮修复所需时间呈正相关,是目前医药学界探讨的热点方向之一[7]。有学者研究证实,呼吸道感染后的咳喘模型小鼠、大鼠均存在明显的气道高反应性[8-9]。相关研究显示,呼吸道被膜上神经氨酸酶活性异常,会使M受体功能紊乱甚至丧失,使得胆碱能神经功能亢奋,诱发气管收缩分泌大量黏液,产生气道高反应性[10]。

1.1.3 炎症因素 下呼吸道的一过性炎症,也可能是出现感染后咳嗽的重要原因。气道炎症主要分为感染性炎症、应变性炎症、神经源性炎症三种[11]。随着神经肽网广泛存在于呼吸道这一发现问世以来,人们发现感染后咳嗽的发病机制与神经源性炎症存在密切关联,因此现阶段神经源性炎症逐渐成为研究的又一热点[12]。神经源性炎症是通过神经肽或神经递质介导的炎症反应,如P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)等[13]。相关研究表明,感染后咳嗽患者神经源性介质SP水平较健康人群明显升高[14-15]。另有研究发现,感染后咳嗽患者较健康人群在吸入神经源性介质SP时更易诱发咳嗽,提示了从气道神经源性炎症角度治疗感染后咳嗽的可行性[16]。目前,对于CGRP的研究较少,只能说明CGRP与感染后咳嗽的发病机制有关,但还需进一步深入研究[17]。

1.1.4 咳嗽反射敏感性增高 咳嗽反射敏感性增高的特点是对吸入的刺激性物质和呼吸道内源性物质的感觉过敏或者反射异常增强[18]。目前大多数学者认为,外界环境刺激、刺激性烟雾吸入、药物刺激等都会造成呼吸道对刺激因子敏感性增高,直接引发咳嗽[19-20]。此外,也有研究显示,神经源性炎性介质一方面通过刺激感受器,增加血管通透性,另一方面兴奋神经和脑干咳嗽中枢,下调咳嗽阈值,从而构成咳嗽高敏状态的恶性循环[21]。

1.1.5 胃食管反流 虽然呼吸道感染疾病本身不会刺激胃食管造成反流,但由于患者咳嗽剧烈用力,引起高腹压,就有可能诱发或者加重患者原有的胃食管反流病症,导致咳嗽症状出现甚至加剧症状。

1.2 中医对于感染后咳嗽病因病机研究

1.2.1 外感风邪为主因 咳嗽病名起源于《内经》,其中详细论述了咳嗽的病因、症状、证候分类、病理转归、治疗等。《素问·咳论》中指出咳嗽是“皮毛先受邪气”“五脏六腑皆令人咳,非独肺也”,并强调其病机为寒、暑、燥、湿、风、火六淫外邪侵袭肺系,或脏腑功能失调,导致肺系内伤,肺失宣降,肺气上逆而咳嗽。现代中医学家结合临床认为,感染后咳嗽应当归于中医学“久咳”“顽咳”范畴,尽管外感表证已解,但外邪未除,肺之宣降功能失调,故咳嗽迁延不愈[22]。国医大师晁恩祥教授则提出了痰壅气滞、风邪伏肺致风盛挛急、燥盛伤阴等病因病机[23]。尽管各大医家对于感染后咳嗽的病因病机存在独特理解,但均认为风邪乃致病之首要因素,外邪以风邪为首,内生痰瘀之邪,也常见风邪挟他邪,合而致病[24]。

1.2.2 分期辨因 分期辨因是现代中医学家在总结以往经验基础上,归纳总结出的中医辨证治疗感染后咳嗽的一大特色,体现了“因时制宜“的中医思想精髓。在此基础上众多医学家将感染后咳嗽划分为外邪留恋期(外邪袭肺)、慢性迁延期(内外合邪)、变生他病期(正虚邪恋)三个阶段。

1.2.2.1 外邪留恋期 此时期表邪未除,以风邪为主,寒、热、燥等外邪合风邪,侵袭肺腑,造成肺失司宣降,肺气上逆而咳嗽不止。《医门法律》记载:“六气主病,风、寒、暑、热、湿、燥皆能乘肺,皆能致咳。”六淫外邪侵袭皆可致嗽,而风邪为百病之长,风性轻扬且挛急,且多生变化,易侵犯机体阳位,故肺为风邪易感部位。晁恩祥教授提出了风邪可独立致咳理论,创“风咳”学说,并认为感染后咳嗽应从风论治[25]。《素问·咳论》中载:“盖皮毛者,肺之合也,皮毛先受邪气,邪气以从其合也。”黄振炎教授认为,咳嗽是因邪犯肺系,肺失宣肃,肺气上逆所致,治疗时首先从风立论,以疏散风邪、宣肺止咳,其次从湿立论,以宣肺理气,最后从虚立论,以扶正祛邪[26]。

1.2.2.2 慢性迁延期 此阶段机体正气损伤,无力祛邪外出,余邪留滞,肺失清肃,津液受损,燥邪内生,内外合邪。《金匮要略》中提及“夫病固疾,加以卒病”,指的就是内外合邪致病。所谓内邪,指的是伏留于人体内的致病因素,如痰饮、瘀血等。外感邪气是内外合邪致病的重要条件,外感病久治不愈,日久可转化为内伏之邪,而内邪伏留人体最易致外邪侵袭。因此,内外合邪,胶着难散解,其势愈盛,则愈伤正,最终导致久咳、顽咳之症[27-28]。

1.2.2.3 变生他病期 感染后咳嗽久病不愈,患者正气已伤,气血亏虚,无力祛除内外之邪,以致迁延影响其他脏腑,从而导致其他疾病。正虚邪恋是变生他病期的主要病因。正虚邪恋指余邪未尽而人体正气大虚,无力对抗内外邪气,致使疾病缠绵难愈。

2 感染后咳嗽的中西医治疗研究

2.1 感染后咳嗽的西医治疗 感染后咳嗽为自限性疾病,但对于顽固性咳嗽难以自愈者,则应尽早用药治疗。西医临床上目前对于感染后咳嗽的治疗主要是以对症控制为主。

2.1.1 镇咳药 镇咳药通常以中枢性镇咳药为主,其机制是直接作用于延髓咳嗽中枢抑制咳嗽反射,常用药包括阿片类药物、α1受体激动剂、海罂粟碱等药物[29]。但是随着中枢性镇咳药的运用越来越多,其相关不良反应的报道也越来越多,安全性成为了镇咳药的首要考虑重点。因此,目前中枢性镇咳药多短期运用于治疗咳嗽较为严重的患者。

2.1.2 口服或雾化吸入激素 激素类药物具有抗炎抗过敏作用,能够减轻呼吸道炎症,解除支气管平滑肌痉挛,改善气道高反应性。研究表明,利用雾化吸入布地奈德治疗小儿呼吸道病毒感染可以明显减轻炎症反应,改善气道重塑,减轻咳嗽症状[30-31]。但是由于糖皮质激素类药物疗效尚不稳定,且具有全身性副作用,故临床建议只在其他药物疗效极差或无明显作用下,短期服用糖皮质激素。

2.1.3 抗组胺受体拮抗剂 临床常用的为H1受体拮抗剂,其可以选择性与组胺靶细胞上的H1受体结合,发挥抗组胺作用。黏附分子是参与机体炎症反应和免疫反应的重要成分,抗组胺药物能抑制黏附分子介导的炎症反应,从而减轻气道炎症,缓解咳嗽[32]。目前临床中也常用抗组胺药与镇咳药和β2受体激动剂联用,以进一步提高疗效。

2.1.4 白三烯受体拮抗剂 白三烯是具有多种生物活性的脂肪酸,其能够导致呼吸道上皮破损,引发支气管平滑肌剧烈收缩从而加剧咳嗽。目前临床广泛使用的为孟鲁司特,其可联合中药、镇咳药、抗组胺药等治疗感染后咳嗽,效果明显,可缓解咳嗽症状,降低机体炎性反应,促进免疫功能的恢复,且安全性较高[33-35]。

2.1.5 其他复方制剂 复方甲氧那明包含多种成分,不仅可以减轻咽喉及支气管炎症等引起的咳嗽,而且可缓解哮喘发作时的咳嗽,有利于排痰,其治疗感染后咳嗽起效迅速,副作用小,疗效确切[36]。溴化异丙托品是一种高选择性的强效抗胆碱药,松弛支气管平滑肌作用较强,适用于临床症状较为严重,咳嗽剧烈的患者,其作用机制为调节胆碱能神经,减少呼吸道黏液分泌,且大量临床研究显示联用溴化异丙托品和其他药物效果优于单药治疗[37-38]。

2.2 感染后咳嗽的中医治疗 中医学在治疗咳嗽病症方面有着悠久历史和丰富的经验,中医辨证施治和个体化治疗,兼顾整体与局部,综合运用内治法、外治法等,取得了良好的治疗效果。

2.2.1 辨证施治 辨证施治是中医治疗感染后咳嗽的主要原则,可归纳为以下三个方面。

2.2.1.1 从风论治 通过总结考查大量临床研究后发现,众多中医学家对感染后咳嗽,从风邪立论,以祛风解表、宣肺止咳为法则,取得了良好的治疗效果[39-40]。

2.2.1.2 从脏腑论治 《素问·咳论》中提及“五脏六腑,皆令人咳,非独肺也”。中医学强调整体观,风邪侵袭虽直接犯肺,但是其他脏腑功能失司,也会影响“肺主宣降”的功能,以致咳嗽久治不愈,反复发作[41]。《医学心悟》记载“肺属辛金,生于已土,久咳不已,必须补脾土以生肺金”,表明补益脾胃对于久咳顽咳已伤肺气者大有裨益。钟洁梅[42]认为小儿“肺脾常不足”,从肺脾论治,选取六君子汤,应用培土生金法治疗小儿感染后咳嗽,也取得了很好的疗效。

2.2.1.3 分期论治 感染后咳嗽患病的不同阶段,其病因病机也处于变化之中,因而分期施治成为了中医治疗感染后咳嗽的一大特色。目前针对感染后咳嗽外邪留恋、慢性迁延、变生他病三个阶段的治疗,要分清标本缓急,急性期重在治标宣肺降逆,慢性缓解期重在扶正固本,兼祛余邪[43]。

2.2.2 中医内治法 薛贝等[44]系统回顾中药治疗感染后咳嗽的一系列研究发现,中药治疗感染后咳嗽有明确疗效,目前主要包括古方经方、自拟方、中成药三部分。

2.2.2.1 古方经方治疗 临床上使用古方经方治疗感染后咳嗽的效果显著,最为常用的经方为止嗽散、养阴清肺汤、小柴胡汤、麻杏石甘汤、三拗汤、二陈汤、六君子汤、清燥救肺汤等。张艳艳等[45]整理分析近10年止嗽散治疗呼吸系统方面疾病,发现临床上将止嗽散加减配伍运用,可缓解患者咳嗽症状,改善肺功能,减轻气道炎症。闵冬雨等[46]研究发现,养阴清肺汤用以治疗感染后咳嗽,以养阴润肺,清热解毒,取得了良好的临床疗效。

2.2.2.2 自拟方治疗 临床上众多医者在古方基础上,加以自研,针对不同的感染后咳嗽患者,予以对应的自拟经验方治疗,也取得显著疗效。钟巍等[47]采用自拟宣肺利咽抗敏方(药物组成:炙麻黄、杏仁、射干、枇杷叶、淡豆豉、郁金、浙贝母、防风、乌梅、银柴胡)治疗肺气失宣、脾湿肝热型感染后咳嗽可显著改善患者咳嗽症状,且用药安全。许敏等[48]自拟定咳汤(药物组成:桑叶、麦冬、制半夏、海蛤壳、海浮石、桃仁、杏仁、防风、神曲、炙甘草)治疗燥邪伤肺型感染后咳嗽患者,结果显示其治疗效果明显优于采用复方甲氧那明胶囊治疗。

2.2.2.3 中成药治疗 中成药相对于中药汤剂来说,具有携带方便、口感好、适用性广的优点。晁恩祥教授研发苏黄止咳胶囊具有祛风止咳的作用,临床使用后发现,其长于缓解咳嗽、咽喉痒痛等证候[49]。卞文青[50]等在金振口服液治疗呼吸道合胞病毒引发的感染后咳嗽的研究中发现,金振口服液可通过减轻气道炎症、调节咳嗽敏感性从而改善咳嗽症状,达到治愈效果。

2.2.3 中医外治法 中医除了内服药物外,还有许多“简、廉、便、验”的外治法,如拔罐、刮痧、针灸、穴位敷贴、推拿等,属于中医特色疗法,具有悠久的历史和临床经验。熊林等[51]观察穴位贴敷联合中药内服治疗小儿感染后咳嗽,结果发现能够明显减轻小儿日夜间咳嗽程度,缩短病程,提高治愈率,且复发率低。曾沁等[52]运用针刺呼吸补法治疗感染后咳嗽,以莱切斯特咳嗽生活质量问卷(LCQ)评分为评价指标,结果显示能显著改善患者咳嗽、咯痰、咽痒症状,提高LCQ评分,提高患者的生活质量。此外,现代远红外技术和透皮给药技术日益成熟,理论上可以促进局部药效的吸收,以增强疗效。鉴于此,苏克雷等[53]学观察研究了红外止咳贴治疗感染后咳嗽的临床疗效,发现临床总体有效率达到93.33%,鲜见不良反应,治疗过程简便,安全有效。

2.3 中西医结合疗法 在治疗感染后咳嗽方面,中医、西医各有其优势及特点,但也各自存在短板与不足,因此中西医结合治疗感染后咳嗽逐渐成为了研究的新方向。王国臣等[54]采用桂枝麻黄各半汤辅助西药治疗感染后咳嗽,结果显示与单一西药治疗相比,中西医结合治疗可以迅速改善患者症状,临床疗效更为显著,且副作用小。除中医内服疗法联用西医治疗之外,中医外治法也可也与西医联合治疗。黄思云等[55]发现运用刮痧联合西药治疗上呼吸道感染后咳嗽,结果显示其疗效优于单纯西药治疗,能明显降低炎症介质水平,改善咳嗽症状。这些为中西医结合治疗感染后咳嗽可行性提供了依据。

2.4 三因制宜 三因制宜是《内经》中重要的治疗思想,分为因人、因地、因时制宜三个方面,主要见于《素问·五常政大论》《素问·六元正纪大论》《素问·异法方宜论》《灵枢·五变》等篇。三因制宜治疗思想是在长期的医疗实践中形成的,强调了人与生存环境的协调统一,与《内经》的整体观念一致。中医学认为,时节气候、生活环境、体质差异、年龄大小等均对于疾病的产生和发展存在影响,因而在治疗上须兼顾气候、地理、患者三者之间的关系,才能确保疗效,体现了中医的整体观和辨证论治的特色。三因制宜的核心在于因人制宜,譬如小儿感染后咳嗽与成人感染后咳嗽应在证型、药量、剂型等方面区分治疗。

3 问题与展望

感染后咳嗽的发病率逐渐上升,受到了医药学界的重视。综合近几年研究,中西医已经在病因病机、治疗方式、治疗药物的研究上取得了一定成果,各具特色与优势[56]。西医在感染后咳嗽发病机制方面的研究颇丰,对于认识和治疗感染后咳嗽有指导意义,且在治疗上西医能够对症治疗,短时间内快速缓解疾病症状,但存在着治标不治本、副作用较强的弊端。中医学对于感染后嗽的治疗成果也不容忽视,这与中医学的辨证论治体系、经验传承等密不可分。中医治疗疗效确切,副作用及不良反应较小,同时改善患者体质,降低复发率,但也存在较多问题,如中药剂型复杂,不够简便高效,使用顺应性差等。因此,为了更好地发挥治疗优势,扬长避短,除了拓展中西医结合治疗的新思路外,中医学更应该深入研究如何完善感染后咳嗽的统一辨证分型治疗,明确病因病机,使诊断治疗、疗效评价规范化。同时将中医理论和现代医学研究方法相结合,以促进中医药制剂与治法向便捷、高效、价优的方向发展。小儿感染后咳嗽的特殊性问题有待进一步引起重视。因儿童呼吸、神经及免疫系统发育不成熟,感染后咳嗽为婴幼儿慢性咳嗽的主要原因[57]。同时,小儿药物与剂型皆须与成人区分,不可依靠单纯的减量服用成人感染后咳嗽药物,并且儿童对于药物治疗普遍存在抵抗心理,不利于减轻患儿病症。因此,加大有关小儿感染后咳嗽研究,研制出针对小儿感染后咳嗽的药物,势在必行。