补肾活血法治疗糖尿病性骨质疏松研究进展※

刘娜娜 张欣梅 部翰明 汪燕燕

(1.宁夏医科大学2022级硕士研究生,宁夏 银川 750001;2.宁夏医科大学附属银川市中医医院内分泌科,宁夏 银川 750001)

糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis,DOP)是指糖尿病并发骨量降低,骨组织显微结构受损,骨脆性增加,易于骨折的一种全身性代谢性骨病[1]。研究显示,我国糖尿病患病率呈持续增长趋势,从1980年第一次大规模流行病学调查的0.67%到2015—2017年的11.2%,其中50%的糖尿病患者合并有DOP[2]。DOP治疗难度大、预后差、骨折几率高,可使患者的身体健康和生活质量受到严重影响。目前,西医对DOP的治疗仍存在局限性,仅限于使用降糖药联合抗骨质疏松药等,价格昂贵且疗效不明确。近年来,中医药凭借辨证论治的优势在DOP防治方面的作用日益突出,具有未病先防、标本兼治的特点,与西药联合使用可效起到减毒增效的作用[3]。现就有关运用补肾活血法治疗DOP的研究进展,综述如下。

1 中医病因病机

中医学认为,糖尿病属于“消渴”“脾瘅”范畴,而骨质疏松通常被定义为“骨痿”“骨痹”“骨枯”等。关于DOP的病因病机,在中医古籍中已有相关论述,著名医家李东垣首先提出“阴火”学说,认为是由于饮食或生活方式不当,造成脾肾亏虚,津血不足,久虚成实致“阴中伏火”,日久湿、热、瘀、毒蕴结而致病[4]。现代中医医家对其有更加深入且全面的认识。李富震等[5]通过对相关文献的研究,提出DOP病机初为阴虚燥热或气阴(血)不足,久则肾阴阳两虚,且多脾肾同病,临床以补肾健脾为主要治则,佐以化痰活血等祛邪之法。季兵教授临床对于DOP多从肾虚血瘀论治,认为DOP的主要病机为肾虚,初起肾阴亏虚,日久阴损及阳,致肾阴阳两虚,久虚成瘀,瘀血既是病理产物,也是重要的致病因素,治疗常以补肾活血为主[6]。吉海旺教授亦认为,DOP是在消渴病的基础上发展而来,具有“久病多虚、久病多瘀、久病伤肾、久病及骨”的特点,肾虚血瘀是其主要病机,治疗时应“虚瘀同治”,强调以补肾活血为主。齐晓晔等[8]提出DOP的病位在骨络,络脉瘀阻、络虚不荣是DOP发病的重要环节。综上所述,DOP病位主要在肾、脾胃、肝、骨络,基本病机为本虚标实,本虚以肾虚为主,或兼有气血(阴)两虚、阴虚燥热、脾胃亏虚,标实以血瘀为主,或兼痰湿等实邪,病程日久,虚实夹杂,故临床治疗以补肾活血为主要治则[9]。

2 临床研究

2.1 自拟方治疗 李娜等[10]采用骨痿方(药物组成:狗脊、骨碎补、淫羊藿、杜仲、续断、熟地黄、黄芪、陈皮、白术、鹿角霜、独活、知母)联合碳酸钙D3片治疗DOP脾肾两虚兼血瘀证30例,并与单独采用碳酸钙D3片治疗30例对照观察。结果:治疗组总有效率90.00%,对照组总有效率66.67%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后骨密度值(BMD)及骨源性碱性磷酸酶(NBAP)水平均高于对照组(P<0.05)。刘菊[11]采用补肾活血方(药物组成:女贞子、墨旱莲、仙茅、淫羊藿、枸杞、菟丝子、杜仲、续断、巴戟天、当归、丹参、骨碎补)联合西医常规治疗老年DOP 100例,并与单纯采用西医常规治疗100例对照观察。结果:治疗组总有效率96%,对照组总有效率75%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后BMD、总骨Ⅰ型前胶原N端肽(PINP)及T值水平均高于对照组(P<0.05),β胶原特殊序列及骨钙素BGP水平均低于对照组(P<0.05),提示补肾活血方可有效改善DOP患者BMD和骨代谢水平。房其军等[12]采用补肾活血方(药物组成:龟甲、骨碎补、补骨脂、杜仲、当归、川牛膝、熟地黄、川芎、赤芍、黄柏、白术)联合西医常规治疗DOP 28例,并与单纯采用西医常规治疗28例对照观察。结果:治疗组治疗后疼痛视觉模拟疼痛法(VAS)评分、β-I型胶原羧基端肽(β-CTX)、BMD及PINP水平改善均优于对照组(P<0.05。熊和平等[13]采用补肾活血方(药物组成:黄芪、熟地黄、补骨脂、淫羊藿、三七、丹参、法半夏、巴戟天、枸杞子、骨碎补、煅牡蛎)联合碳酸钙D3片治疗DOP 29例,并与单纯采用碳酸钙D3片治疗29例对照观察。结果:治疗组总有效率72.41%,对照组总有效率44.80%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后BMD水平高于对照组(P<0.05)。程孝雨[14]在西医常规治疗基础上采用补肾活血方(药物组成:生甘草、延胡索、当归、丹参、山药、黄芪、杜仲、牛膝、骨碎补、菟丝子、续断、淫羊藿、熟地黄)联合治疗DOP 43例,并与单纯联合二甲双胍片治疗43例对照观察。结果:治疗组总有效率93.02%,对照组总有效率74.42%。治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后腰椎BMD水平高于对照组(P<0.05)。王斌等[15]在西医常规治疗基础上加用补肾健脾活血汤(药物组成:熟地黄、生黄芪、杜仲、鹿角胶、枸杞子、知母、丹参、川牛膝)治疗DOP 43例,并与加用阿仑膦酸钠治疗43例对照观察。结果:治疗组总有效率93.02%,对照组总有效率72.09%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后中医症状评分、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清钙及BMD水平改善均优于对照组(P<0.05)。

2.2 中成药治疗 梁爽等[16]采用金天格胶囊联合骨化三醇软胶囊治疗DOP 50例,并与单纯采用骨化三醇软胶囊治疗50例对照观察。结果:治疗组总有效率92.0%,对照组总有效率76.0%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后中医症状评分、ALP及骨钙素(BGP)水平改善均优于对照组(P<0.05)。罗娟等[17]采用阿托伐他汀联合强骨胶囊治疗DOP 50例。结果显示,治疗后患者FPG、2 hPG、HbA1c及疼痛VAS评分均明显下降(P<0.05),BMD水平明显升高(P<0.05)。安娟等[18]采用六味地黄丸联合西医常规治疗DOP 30例,并与单纯采用西医常规治疗30例对照观察。结果:治疗组总有效率93.3%,对照组总有效率66.7%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后血糖指标及骨代谢指标改善均优于对照组(P<0.05)。张海英等[19]采用苁蓉健肾丸联合西医常规治疗肾阳虚型老年DOP 34例,并与单纯采用西医常规治疗34例对照观察。结果:治疗组总有效率94.1%,对照组总有效率82.4%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后BMD、血钙、BGP及BALP水平改善均优于对照组(P<0.05)。

2.3 中医外治法治疗 冯艳华等[20]采用功能锻炼辅助针灸推拿(取穴:脾俞、阿是穴、肾俞、气海俞、秩边、环跳、夹脊穴,少阳经症状明显者加阳陵泉、绝骨、阳交,太阳经症状明显者加委中、殷门、承山)治疗DOP 110例。结果:显效48例,有效58例,无效4例,总有效率96.4%。聂焱等[21]在西医常规治疗基础上加用温和灸背俞穴(取穴:脾俞、肾俞)治疗DOP 30例,并与加用碳酸钙D3片治疗30例对照观察。结果:治疗组治疗后BMD、疼痛VSA评分、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP-5b)及BGP水平改善均优于对照组(P<0.05)。唐宏智等[22]在西医常规治疗基础上采用玉液汤联合温针灸(取穴:膻中、中脘、气海、京门、三阴交、足三里、太溪、肾俞)治疗DOP 44例,并与单纯西医常规治疗44例对照观察。结果:治疗组总有效率88.6%,对照组总有效率70.4%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),且治疗组治疗后骨代谢指标、糖脂代谢指标及血液流变学指标改善均优于对照组(P<0.05)。

3 实验室研究

现代药理学研究证实,中药具有多成分、多靶点、多种药理作用治疗疾病的特点,补肾活血类中药主要通过改善胰岛素抵抗、改善骨代谢、抗炎、抗氧化应激等多种方式防治DOP。

3.1 复方研究 张贤梅等[23]观察研究糖松康合剂(药物组成:生龙骨、生牡蛎、桑寄生、续断、淫羊藿、黄柏、天花粉)对DOP模型大鼠的治疗作用。结果显示糖松康合剂治疗DOP的作用机制与调节胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)表达有关。许建国等[24]观察补肾健脾活血汤(药物组成:熟地黄、杜仲、生黄芪、枸杞子、鹿角胶、丹参、知母、川牛膝)对DOP模型大鼠骨代谢的影响。结果显示补肾健脾活血汤能够明显降低模型大鼠的血糖、血磷及ALP水平,改善胰岛素抵抗,并可明显增加骨密度。粟麟等[25]观察研究壮骨方(药物组成:淫羊藿、枸杞、黄芪、骨碎补、杜仲、牛膝、山药、白术、丹参、田七、甘草)对DOP模型大鼠的骨质疏松进程的干预作用。结果显示壮骨方通过升高血清IGF-1水平,降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,促进骨形成,抑制骨吸收,进而影响DOP病情进展。焦颖华等[26]观察研究仙灵骨葆胶囊对糖尿病模型大鼠骨代谢的影响。结果显示仙灵骨葆组能够促进大鼠骨组织Wnt3a、β-连环蛋白(β-catenin)、骨形态发生蛋白2的表达,通过Wnt/β-连环蛋白信号通路介导对糖尿病大鼠骨代谢的保护作用。

3.2 单药研究 李永华等[27]观察研究葛根素注射液对DOP模型大鼠的治疗作用。结果显示经葛根素注射液治疗后DOP大鼠的骨细胞形态病理改变减少,新骨形成增多,软骨下区骨细胞核固缩,破骨细胞生长活跃,空骨陷窝明显,提示葛根素注射液可以促进恢复破骨/成骨活性的平衡,对骨质疏松的进程具有延缓作用。Fang X K等[28]研究发现,杜仲的有效成分山奈酚与降糖药罗格列酮的降糖功效相同,能够通过增加胰岛素敏感性达到降糖作用。卢家言等[29]对黄芪-生地黄-地骨皮药串防治2型糖尿病的机制进行网络药理学分析。结果显示,黄芪益气补虚,生地黄滋肾养阴,地骨皮清热滋阴,其主要是通过抗炎、抗细胞凋亡、减少胰岛素抵抗而发挥防治糖尿病的作用。李小芬等[30]通过网络药理学探讨桑寄生“补肝肾、强筋骨”的作用机制。结果显示桑寄生具有多成分、多靶点、多途径的作用特点,主要通过调控甲状腺激素、缺氧诱导因子-1(HIF-1)、TNF、核转录因子κB(NF-κB)、雌激素等信号通路来发挥防治骨质疏松的作用,桑寄生的主要活性成分黄酮类物质可有效抑制破骨细胞分化,促进骨形成,从而有效延缓骨质疏松进程。黄佳纯等[31]研究发现,山茱萸新苷Ⅰ可促进成骨细胞的Wnt2、β-catenin及成骨相关基因OPG、BMP-2的表达,抑制免疫球蛋白结合蛋白(BiP)的表达,提示山茱萸新苷Ⅰ能通过调节成骨细胞内的Wnt/β-catenin信号通路,促进成骨细胞的增殖分化,从而改善骨强度。陶怡等[32]研究表明,熟地黄、熟地黄-淫羊藿药对能显著增加糖尿病模型大鼠胫骨骨密度,提高骨钙、磷含量,促进骨髓细胞DNA的合成作用,具有良好的防治骨质疏松的作用。

4 小结与展望

综上所述,肾虚血瘀是DOP的主要病理机制,运用补肾活血法治疗DOP能有效控制血糖,改善骨质疏松,缓解疼痛和临床症状,其疗效显著且副作用小。临床治疗DOP时,应在西医常规治疗的基础上联合补肾活血法中医药治疗,并辅以针灸、推拿等非药物治疗,以期达到更好疗效,但决不能拘泥于此法,临床上应当辨证论治,对症治疗。补肾活血法治疗DOP虽然临床疗效显著,但其具体的作用机制尚不明确,且相关研究较少。现有研究表明中医药可通过多方位、多途径、多靶点防治DOP,但其中药物的主要活性成分、作用靶点及药理作用机制仍需进一步研究和证实。另外,目前缺乏大规模临床研究数据,大多数临床及实验室研究样本量较小,容易影响结果的准确性和客观性。今后还需学者加强相关方面的研究,多层次、全方位进行深入探讨,使补肾活血法临床应用更具科学性和客观性。