乌灵胶囊联合奥沙西泮治疗慢性失眠的临床研究

陆奕

上海市精神卫生中心，上海 200023

慢性失眠症是患者出现持续的入睡困难、多梦易醒等症状出现，并导致以睡眠感不满意为特征的睡眠障碍[1]。该病病程通常在3 个月及以上，且每周发生频率大于等于3 次，其发病人群逐渐趋势呈现年轻化[2]。该病不仅会降低患者生活质量，而且会提高其患有精神系统疾病、心脑血管疾病、免疫系统疾病和心理疾病的风险，从而增加了疾病发生率，对患者身体造成威胁[3]。祖国传统中医学认为该病属“不寐”“不眠”等范畴，病位主要在心，但是与肝、脾、肾也密不可分[4]。其病机因机体阴阳动态平衡失调，肝失疏泄，气机瘀滞而导致日久化火，火性上炎，必会上扰心神，就会导致失眠症[5]。乌灵胶囊具有养心安神、滋阴补肾之功效，能增加大脑组织对多种氨基酸的摄取量，从而发挥益脑的作用[6]。奥沙西泮具有镇静催眠的能力，能有效调节心理及神经衰弱状态，并达到治疗失眠的目的[7]。为此，本研究观察乌灵胶囊与奥沙西泮联合治疗失眠患者临床疗效，并探讨对患者过度觉醒状态、神经细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般临床资料

选取2021 年1 月—2023 年2 月上海市精神卫生中心收治的118 例慢性失眠患者为研究对象，其中男61 例，女57 例；年龄23～65 岁，平均年龄为（44.06±1.53）岁；病程为3～26 个月，平均病程（14.52±1.28）个月。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017 版）》[8]诊断标准；（2）患者理解能力无障碍；（3）患者同意签订知情书。排除标准：（1）脑外伤及认知功能异常者；（2）药物过敏史；（3）滥用药物及酗酒者；（4）怀孕期及哺乳期妇女；（5）精神性疾病。

1.3 药物

奥沙西泮片由北京益民药业有限公司生产，规格15 mg/片，产品批号202010026、202212008。乌灵胶囊由浙江佐力药业股份有限公司生产，规格0.33 g/粒，产品批号202011016、202301013。

1.4 分组与治疗方法

按照随机数字法将患者分为对照组（59 例）和治疗组（59 例），其中对照组患者男31 例，女28例；年龄23～62 岁，平均年龄（44.11±1.49）岁；病程3～24 个月，平均病程（14.49±1.33）个月。治疗组患者男30 例，女29 例；年龄27～65 岁，平均年龄（44.32±1.50）岁；病程7～26 个月，平均病程（14.38±1.30）个月。两组资料年龄、性别、病程比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组睡前口服奥沙西泮片，15 mg/次，1 次/d。在对照组基础上，治疗组口服乌灵胶囊，3 粒/次，3 次/d。两组服药21 d 观察治疗情况。

1.5 疗效评价标准[9]

显效：患者入睡困难、自觉多梦等症状基本消失，睡眠质量评分改善明显。有效：症状及体征有所好转，睡眠质量评分有所改善。无效：入睡困难、自觉多梦等症状未见改变，睡眠质量评分较差。

总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数

1.6 观察指标

1.6.1 症状好转时间 使用2 种药物治疗期间，患者本人记录自身出现的入睡困难、睡眠不深、易惊醒、自觉多梦等临床症状好转时间。同时对每日的觉醒次数、总睡眠时间进行详细记录分析。

1.6.2 睡眠质量 于治疗前后，对两组患者的睡眠情况进行分析，采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分[10]测定，其内容由19 个自我评定问题进行评估，评分分值为0～21 分，分值越低表示睡眠质量越好。

1.6.3 过度觉醒状态 受试者在治疗前后，对患者清醒状态下特质性的觉醒程度评价，采用过度觉醒量表（HAS）评分[11]评估测定，其内容含26 项，评分分值数为0～78 分，分值越高表示患者过度觉醒状态越差。

1.6.4 炎性因子和神经递质因子水平 受试者均清晨空腹采集静脉血5 mL，使用离心机分出血清，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-1β（IL-1β）、5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，所有测试均严格参照试剂盒说明执行。

1.6.5 神经细胞因子水平 患者在治疗前后抽取血3 mL，使用美国通用2800 型全自动生化分析仪检测，对脑源性神经营养因子（BDNF）、S100 钙结合蛋白（S100B）、神经生长因子（NGF）、胶质源性神经营养因子（GDNF）水平测定，严格执行试剂盒标准。

1.7 不良反应观察

治疗期间，记录所有患者因药物引发机体出现的不良反应情况。

1.8 统计学分析

采用SPSS 18.0 软件处理，计数资料用χ2检验，以百分比表示；计量资料用t检验，以表示。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组临床有效率为98.31%，明显高于对照组有效率（86.44%，P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组症状好转时间比较

治疗后，治疗组出现入睡困难、睡眠不深、易惊醒、自觉多梦等症状好转时间均早于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组症状好转时间比较（）Table 2 Comparison on improvement time of symptom between two groups ()

表2 两组症状好转时间比较（）Table 2 Comparison on improvement time of symptom between two groups ()

与对照组比较：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

2.3 两组觉醒次数与总睡眠时间比较

治疗后，两组每日的觉醒次数明显下降，而总睡眠时间明显延长（P＜0.05），且治疗后治疗组每日的觉醒次数、总睡眠时间明显优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者每日的觉醒次数和总睡眠时间比较（）Table 3 Comparison on awakening frequency and sleep time between two groups ()

表3 两组患者每日的觉醒次数和总睡眠时间比较（）Table 3 Comparison on awakening frequency and sleep time between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 两组过度觉醒相关评分比较

治疗后，两组患者PSQI 评分和HAS 评分明显降低（P＜0.05），且治疗后治疗组PSQI 评分和HAS评分均明显低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组PSQI 评分和HAS 评分比较（）Table 4 Comparison on PSQI scores and HAS scores between two groups ()

表4 两组PSQI 评分和HAS 评分比较（）Table 4 Comparison on PSQI scores and HAS scores between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 两组炎性指标和神经递质因子比较

治疗后，两组患者TNF-α、IL-1β 指标均低于治疗前，而GABA、5-HT 指标均高于治疗前（P＜0.05）；且治疗后治疗组TNF-α、IL-1β 和GABA、5-HT 指标均明显好于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组的TNF-α、IL-1β、GABA、5-HT 指标比较（）Table 5 Comparison on TNF-α,IL-1β,GABA and 5-HT indicators between two groups ()

表5 两组的TNF-α、IL-1β、GABA、5-HT 指标比较（）Table 5 Comparison on TNF-α,IL-1β,GABA and 5-HT indicators between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 两组神经细胞因子比较

治疗后，两组神经细胞因子S100B 水平均低于治疗前，而BDNF、NGF、GDNF 水平均高于治疗前（P＜0.05）；且治疗后治疗组S100B 和BDNF、NGF、GDNF 水平明显好于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 两组神经因子水平比较（）Table 6 Comparison on neurofactor levels between two groups ()

表6 两组神经因子水平比较（）Table 6 Comparison on neurofactor levels between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.7 两组不良反应比较

治疗后，两组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表7。

表7 两组不良反应比较Table 7 Comparison on adverse reactions between two groups

3 讨论

随着不断加快现代生活节奏，以及不断增加的工作压力，失眠所困扰的人越来越多[12]。而失眠对身体并不直接造成损害症状的临床表现，患者自觉时或诊疗时易被医师忽略，往往会迁延成慢性失眠状态[13]，给患者的身心健康和日常工作生活带来巨大的烦恼[14]。研究证实，失眠患者的过度觉醒由多脑区的神经递质共同作用结果，能够激活大脑皮层动作电位持续兴奋状态，使神经因子表达紊乱及皮质醇分泌增加，诱导入睡信息产生错误的睡眠暗示而发病[15]。中医学认为该病归“目不瞑”“卧不安”等范畴，古书《灵枢·口问》中记载：“阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤矣”，与心、肝、胃、肾、胆密切相关[16]。该病的各种原因导致脏腑营卫失调、阴阳失交，又因气、痰、瘀等病理产物阻滞三焦，可导致营卫运行不畅，阴阳运动失常是发病根本原因[17]。乌灵胶囊由天然乌灵菌粉制成剂型，能调节中枢神经系统功能，发挥刺激大脑皮层，从而达到健脑、舒缓安神助眠的作用[18]。奥沙西泮是短效苯二氮䓬类药物，属于外源性的抑制性神经递质，减少中途醒来次数、提高睡眠质量[19]。

本研究结果显示，治疗后与对照组比较，治疗组出现的入睡困难、睡眠不深、易惊醒、自觉多梦等症状好转时间均较低；治疗组每日的觉醒次数、总睡眠时间均较优。说明乌灵胶囊与奥沙西泮一同治疗，能有效调节临床失眠症状，并可充分改善觉醒次数和睡眠时间，使患者的整体机能得到较好恢复。本研究结果显示，与对照组比较，治疗组治疗后的PSQI 评分、HAS 评分、TNF-α、IL-1β 水平均降低，GABA、5-HT 水平较升高。说明乌灵胶囊与奥沙西泮联合治疗，能增强脑内神经细胞组织摄取营养物质，降低中枢神经系统的炎性细胞反应，并充分促进睡眠稳定性调节增加，能使睡眠深度加深治愈率提高。其IL-1β 是促炎细胞因子，其表达水平升高与失眠严重程度呈正相关，同时促进其他炎性因子聚集增加病情。TNF-α 水平升高可减弱机体睡眠-觉醒周期的调节功能，使失眠症状严重[20]。GABA 是氨基酸类的神经递质，水平表达含量降低使中枢神经兴奋性增加，神经冲动传递过度增强。5-HT 是单胺类神经递质，其水平降低参与调节神经元兴奋性，加重神经毒素的损害，使失眠加重[21]。本研究结果中治疗后治疗组S100B水平明显低于对照组，GDNF、BDNF、NGF 水平明显高于对照组。说明乌灵胶囊与奥沙西泮同时治疗，可极大的改善脑神经营养的摄入，且降低的程度与患者失眠及认知损害程度平行。其中GDNF 水平降低能对神经元的发育产生障碍，加重神经元损伤。S100B 作为星形胶质细胞损伤的标记，其水平升高可反映脑内中枢神经系统损伤加重[22]。BDNF 是神经营养因子，患者过度觉醒次数及时间增加直接导致水平含量减少。NGF 水平降低可使神经元轴突再生减弱，从而使后期神经元存活能力大大降低[23]。

综上所述，奥沙西泮与乌灵胶囊协同治疗效果确切，能有效改善临床症状，使过度觉醒状态明显缓解，并能增强神经递质的能力，减弱神经炎性反应，充分调节神经细胞因子水平，且安全有效，值得临床借鉴与应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突