西达本胺联合标准化疗治疗外周T 细胞淋巴瘤的Meta 分析

张铭洋，包红雨，施小凤

1.南京医科大学，江苏 南京 210029

2.南京医科大学第二附属医院 血液科，江苏 南京 210003

外周T 细胞淋巴瘤是一种起源于胸腺中成熟T细胞和NK 细胞的恶性肿瘤增殖性疾病，在我国占所有非霍奇金淋巴瘤的20%～30%[1-3]。外周T 细胞淋巴瘤侵袭性强、进展快，针对外周T 细胞淋巴瘤初治患者，临床多推荐采用CHOP（环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋强的松）或CHOP 样方案进行一线治疗，然而除间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性间变性大细胞淋巴瘤外，其余病理类型预后均较差，5 年生存率在22%～43%[4-7]。对于复发难治外周T细胞淋巴瘤患者，治疗应答率更低，预后更差。近年来，以组蛋白去乙酰化酶抑制剂为代表的靶向药物在外周T 细胞淋巴瘤的治疗上逐步崭露头角。研究发现，在细胞中核心组蛋白的乙酰化活性增加常常提示染色质基因转录的活性。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以提高细胞中染色质组蛋白乙酰化水平，诱导染色质重塑，改变基因表达，从而产生改变肿瘤表观遗传、阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、延缓肿瘤进展等抗肿瘤作用。

作为我国原研的组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺从研发成功就一直备受关注，成为国内第1个获得治疗复发或难治性外周T 细胞淋巴瘤审批的新型抗肿瘤药物。西达本胺主要针对Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶中的1、2、3 亚型和第Ⅱb 类的10 亚型，通过抑制相应亚型Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶而调控肿瘤表观遗传，此外还可以通过介导免疫杀伤、调节免疫细胞活性、增强放化疗敏感性等多条途径发挥抗肿瘤作用。在关键性II 期试验中，西达本胺单药治疗复发难治性外周T 细胞淋巴瘤的客观缓解率为28%，中位无进展生存期和总生存期分别为2.1、21.4 个月，多数不良事件为1 级或2 级，最常见的3、4 级不良反应分别是血小板减少、白细胞减少和中性粒细胞减少，提示西达本胺具有良好的单药药效和较低的毒性[8-9]。国内外已进行多项基于西达本胺的临床研究，一部分临床研究将西达本胺与常规化疗联合应用取得了优于常规化疗治疗的疗效。本文通过Meta 分析研究各项样本和结果，进行西达本胺联合标准化疗与标准化疗治疗外周T 细胞淋巴瘤比较，以期提高治疗方案的可信度。

1 资料与方法

1.1 检索策略

搜索了中国知网、万方、维普、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase 等数据库，检索文献发表时间为从数据库建库到2023 年6 月，使用主题词＋自由词进行文献检索，同时手工检索纳入文献的参考文献，以扩大检索范围。英文检索词：Tucidinostat、Chidamide、lymphoma、PTCL、Randomized Controlled Trial、Comparative Study 等。中文检索词：西达本胺、外周T 细胞淋巴瘤、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。将筛选的文章导入到NoteExpress 剔除重复文献，并对标题、摘要和参考文献列表进行筛选，以确定符合条件的研究，并弃去明显不相关的文献。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 研究类型 前瞻性的随机对照研究、队列研究或回顾性的病例对照研究。

1.2.2 研究对象 T 细胞淋巴瘤患者。

1.2.3 干预措施 对照组为标准化疗，试验组为西达本胺联合标准化疗。

1.2.4 结局 至少包含总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、完全缓解率（CR）、客观缓解率（ORR）中1 项。

1.2.5 排除标准 综述、案例报道、荟萃分析、社论等。无参考数据可供研究；非比较性研究。

从纳入的研究中提取以下信息：第一作者的姓名、发表年份、研究设计、治疗方案、近期疗效、远期疗效等。数据综合的主要终点为CR、ORR、1年生存率、1 年无进展生存率。

1.3 纳入研究的质量和偏倚风险评价

按照纳入研究类型，由2 位研究员独立进行质量评价。非随机对照研究采用NOS 评分进行评价，其中≥5 分表明研究方法质量高[10]。随机对照研究采用7 分制Jadad 量表进行质量评价，其中≥4 分表明研究方法质量高。如果纳入研究数量超过10篇，则通过绘制漏斗图进行发表偏倚评价。

1.4 数据分析

应用Cochrane 中心提供的Revman 5.4 软件对数据进行统计学处理分析。使用漏斗图调查发表偏倚。结果表示为至事件发生时间结局的风险比（HR）或二分类结局的比值比（OR），以及相关95%置信区间（CI）。以Q、I2检验分析纳入文献的异质性，当纳入各研究结果间不存在明显异质性（I2＜50%且P≥0.1）时，采用固定效应模型分析；当纳入各研究结果之间存在明显异质性（I2≥50%且P＜0.1）时，则需对可能导致异质性的研究进行敏感性分析，去除异质性，然后进行评价和分析，未能找到异质性来源者，则采用随机效应模型进行统计分析。本研究为双侧检验，检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献的基本特征

最终筛选符合标准的文献为10 篇，7 篇队列研究，3 篇随机对照研究，其中494 例患者接受了西达本胺联合或不联合标准化疗治疗，见图1。表1描述了纳入的10 项研究的特征，非随机对照研究采用NOS 评分，随机对照研究采用Jadad 评分。中位样本量为39 例（30～104 例）。由于外周T 细胞淋巴瘤无标准治疗方案，标准化疗方案不尽相同，但均在指南推荐范围内。西达本胺联合标准化疗组则在标准化疗方案基础上加用西达本胺治疗。

表1 纳入文献基本特征Table 1 General information of the included literature

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening process

2.2 纳入文献质量评价

本分析共纳入10 篇文献，仅3 篇为随机对照研究。在3 篇随机对照研究中，有2 项研究应用“随机数字表法”进行分组[13,15]，1 项研究仅提及“随机”，并未说明具体方法[11]，3 项研究均无失访、退出病例，均未描述是否进行随机化隐藏、盲法、意向性研究。Jadad 积分为2～3 分，均为低质量研究。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 CR 共有10 篇文献[11-20]报道了CR，见图2。异质性分析结果显示：各文献之间不存在高度异质性（I2＝0，P＝0.88)，采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示西达本胺在外周T 细胞淋巴瘤治疗中可显著改善CR，与标准化疗间的差异具有统计学意义[OR＝1.93，95% CI（1.27～2.93），P＝0.002]。

图2 两组CR 比较的Meta 分析森林图Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of CR

2.3.2 ORR 共有10 篇文献[11-20]报道了ORR，见图3。异质性分析结果显示：各文献之间不存在高度异质性（I2＝0%，P＝0.58），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示西达本胺在外周T 细胞淋巴瘤治疗中可显著改善ORR，与标准化疗间的差异具有统计学意义[OR＝2.73，95% CI（1.83～4.09），P＜0.000 01]。

图3 两组ORR 比较的Meta 分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of ORR

2.3.3 1 年生存率 共有4 篇文献[16-17,19-20]报道了1 年生存率，见图4。异质性分析结果显示：各文献之间不存在高度异质性（I2＝29%，P＝0.24)，采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示西达本胺在外周T 细胞淋巴瘤治疗中可显著改善1 年生存率，与标准化疗间的差异具有统计学意义[OR＝2.18，95% CI（1.24～3.83），P＝0.007]。

图4 两组1 年生存率比较的Meta 分析森林图Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of one-year OS rate

2.3.4 1 年无进展生存率 共有3 篇文献[17,19-20]报道1 年无进展生存率，见图5。异质性分析结果显示：各文献之间不存在高度异质性（I2＝15%，P＝0.31），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示西达本胺在外周T 细胞淋巴瘤治疗中可显著改善1年生存率，与标准化疗间的差异具有统计学意义[OR＝2.15，95% CI（1.16～3.99），P＝0.02]。

图5 两组1 年无进展生存率比较的Meta 分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of one-year PFS rate

2.4 发表偏倚分析

对纳入的10 篇文章使用漏斗图方法进行发表偏倚评估的分析，见图6。结果显示漏斗图左右两边不完全对称，考虑纳入研究的文献之间存在发表偏倚。纳入研究P值均小于0.05，提示纳入研究具有统计学意义。

图6 以CR、ORR 为基准的漏斗图Fig.6 Funnel plot analysis based on CR and ORR

3 讨论

外周T 细胞淋巴瘤作为一种侵袭性强的血液系统恶性肿瘤，目前有效治疗方案尚不明确，临床多以CHOP 方案为基础进行化疗。黄慧强等[6]对CHOP 方案治疗外周T 细胞淋巴瘤随访中发现，单纯化疗患者的总有效率为69.5%，复发患者的客观缓解率为55.5%。然而化疗远期效果仍不佳，大部分死于肿瘤进展或复发，5 年生存率仅22%。这意味着尽管采用标准CHOP方案化疗可以获得较高的临床缓解率，但不能完全转化为对患者更有益的无进展生存期和生存率，远期预后仍较差，因此分子靶向药物在在延长患者的生存时间、改善生存质量等方面被寄予厚望。

西达本胺作为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶选择性抑制剂，具有更强的酶抑制作用，可通过抑制相应Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶亚型以提高细胞内染色体组蛋白乙酰化水平，调节相关基因转录，进而导致基因表达变化，实现表观遗传的改变[21]。西达本胺还通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和细胞分化、抑制血管生成、增加NK 细胞杀伤敏感性进一步提高肿瘤抑制水平[22-24]。有研究表明，西达本胺对正常细胞的毒性明显较低，对恶性肿瘤有显著选择性，意味着可能存在更高的安全性[21]。西达本胺还可能通过抑制少数细胞系的DNA 修复反应，来增加化疗和放疗对DNA 的损伤，而增加肿瘤细胞的敏感性[25-26]。目前西达本胺已被批准用于治疗复发或难治性外周T 细胞淋巴瘤，但与传统化疗方案临床应用中有效性的比较尚无统计学定论[8]。

本研究结果表明：对于外周T 细胞淋巴瘤患者，西达本胺联合化疗相较单纯化疗在完全缓解率、客观缓解率、1 年生存率、1 年无进展生存率均优于单纯化疗。进一步说明了西达本胺的抗肿瘤作用，并且与标准化疗联用后还可以通过增强放化疗敏感性等途径增强化疗疗效，进一步改善患者临床缓解率、提高患者长期预后水平。在本研究纳入的10 项研究中，有4 项研究（张克娟[11]、王慧等[12]、张敏[15]、Wang 等[20]）将西达苯胺应用于复发难治性外周T 细胞淋巴瘤中，其ORR 分别为85.7%、86.8%、85.0%、64.9%，其中Wang 等[20]中加用西达苯胺后1 年无进展生存率、1 年生存率分别为31.0%、63.0%，各项预后指标均显著高于标准化疗组。这意味着尽管外周T 细胞淋巴瘤复发后，治疗效果差，仅使用CHOP 等传统化疗方案难以使患者获益，加入西达本胺可在一定程度上提高治疗应答率，改善患者远期预后，延长患者生存寿命。另外，在本研究纳入的10 项研究中，有3 项研究（李莉等[14]、赖文普等[17]、Wang 等[19]）将西达本胺联合化疗应用于外周T 细胞淋巴瘤初治中，西达苯胺联合化疗组ORR 分别为82.4%、75.0%、77.4%，标准化疗组ORR 分别为60.0%、46.7%、72.6%。其中Wang 等[19]中加用西达苯胺后1 年无进展生存率、1 年生存率分别为54.1%、85.1%，而标准化疗组为44.6%、66.7%。上述研究患者1 年生存率、1 年无进展生存率的提高，除初治患者耐药性更低、依从性更高、临床分期更早等可能因素外，还提示了西达本胺早期加入外周T 细胞淋巴瘤的初治治疗可能通过使患者获得更高的客观缓解率，从而延缓甚至避免患者进入临床复发阶段，最终达到延长无进展生存、获得更高的生存效益的治疗效果。西达本胺早期加入治疗的患者获益性仍需更多研究分析。

本研究也存在一定的局限性：（1）纳入研究均为回顾性分析，无随机对照试验纳入，并且有一部分原始研究文献的样本量小；实验和相关数据有限，不能进行亚组分析，如针对特定淋巴瘤类型的治疗、IPI 分级等，但是从整体来看本研究仍有一定意义。（2）随访时间不足，可能产生结局误差。（3）本分析没有以单个患者为最小单位进行数据收集，应为通常以单个患者数据为基础的进行Meta 分析可以提供更精准的分析。（4）缺少针对2 种方案不良反应的Meta 分析。因此，本研究结果仍需要更多临床研究，尤其是随机对照试验加以佐证。（5）由于研究数据、样本量限制，本研究没有进行西达本胺单药治疗与西达本胺联合化疗疗效的比较，然而有研究结果表明，西达本胺单药治疗客观缓解率优于联合化疗，OS、PFS 较联合化疗差[27]。由于实验数据、样本量不足，无法通过统计对此结论进一步分析，希望未来能拓展更多的实验对以上3 种治疗方案分析研究。

综上所述，在外周T 细胞淋巴瘤治疗中，与标准化疗相比，西达本胺联合标准化疗在ORR、OS、PFS 方面均更优，但需要更长的随访时间、更多的随机对照试验、研究层面更深的研究来进一步证实这些结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突