肠道菌群与胃癌: 致癌还是治癌?

张雅楠,崔曼莉,张灵敏,路 宁,权 昕,殷 坤,李安娜,张明鑫

张雅楠,权昕,殷坤,李安娜,西安医学院 陕西省西安市 710000

张雅楠,崔曼莉,张灵敏,路宁,张明鑫,西安医学院第一附属医院消化内科 陕西省西安市 710077

0 引言

肠道菌群是一个复杂的、动态的、空间异质性的生态系统[1].肠道菌群与宿主共生,在动态平衡的状态下维持机体正常生理过程[2].但当肠道菌群发生紊乱时,可能会影响肿瘤的发生和发展[3].本文综述了肠道菌群与胃癌之间的关系(图1),一方面,肠道菌群促进肿瘤的发生,如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)分泌的毒力因子CagA可通过CEACAM和HopQ结合的T4SS注入黏膜细胞,促进细胞增殖,提高肿瘤细胞转化率.此外,从具核梭杆菌中提取的Fap2可通过与Gal-GalNac结合介导肿瘤进展,而具核梭杆菌的OMVs也可刺激结肠上皮细胞产生TNF并触发白介素-8信号.FadA是具核梭杆菌的另一种致病因子,可与上皮细胞上的E-钙粘蛋白相互作用,通过β-连环蛋白信号激活NF-κB通路,导致肿瘤发生.另一方面,肠道菌群也可抑制肿瘤的发生,如细菌代谢产物可增加产生IFN-γ的CD8+T细胞,增强免疫检查点抑制剂在小鼠模型中的治疗效果.而来自肠道细菌的短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFA)也可刺激杯状细胞形成黏液,抑制NF-κB通路活化,促进B细胞分泌sIgA,从而增强免疫反应能力.此外,本文探讨了肠道菌群如何影响放化疗和免疫治疗的疗效,以及如何通过益生菌、粪便移植等参与胃癌的治疗.希望能为这方面的研究者提供新的参考和思路.

图1 肠道菌群调节肿瘤发生和肿瘤抑制的机制.IL-8:白介素-8;SCFA: 短链脂肪酸.

1 肠道菌群与胃癌的概述

1.1 肠道菌群 肠道菌群是一种居住在人类肠道内的微生物群落[4].人类肠道菌群的破坏是胃部疾病的诱发因素之一[5].大量的临床前研究揭示了肠道菌群在胃癌发生和发展中的作用[6].研究表明肠道菌群失调可以产生致癌效应菌,通过分泌毒素损伤肠道细胞,诱发胃肠道癌症.相反,健康的肠道微生物群可以抑制条件致病菌的生长,形成胃黏膜防御屏障[7](表1).因此,研究不同状态下肠道菌群的组成具有重要意义[8].

表1 不同种类肠道菌群在胃癌中的应用和(或)机制

1.2 胃癌 胃癌是全球范围内导致死亡的主要癌症之一,是一种常见的恶性肿瘤[9].胃癌是由多种因素共同作用的,其中包括肠道菌群的失调性改变.由于H.pylori在胃癌发生中的作用已被广泛研究,所以本文主要讨论其他菌群失调对胃癌发生的影响[10].据了解,早期胃癌患者的症状不明显,胃癌定期筛查率低,所以大多数患者在诊疗时已经处于进展期或晚期.所以肠道菌群与胃癌之间的关系研究是十分必要的.

2 肠道菌群促进胃癌的发展

近年来,随着新一代基因组测序等技术的广泛应用以及肠道菌群的深入研究,初步证实了人类胃肠道中复杂的微生物在代谢、炎症和癌症进展中的关键作用[11,12],其中主要包括肠道菌群,它可能通过诱导氧化应激、遗传毒性、宿主免疫应答紊乱和慢性炎症等机制促进肿瘤的发生[8],还可能通过激活致癌途径、破坏宿主DNA、诱发炎症来加速肿瘤的进展[13-18].

2.1 肠道菌群参与胃肠道稳态的调节 肠道菌群在调节胃肠道稳态方面发挥着重要作用[19].目前普遍认为,H.pylori感染、或长期服用可能影响肠道菌群的药物,例如抗生素、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、益生菌等,均可影响肠道菌群的变化[20].而肠道菌群的改变,又可对其代谢产物、肠粘膜屏障等产生影响,从而打破胃肠道稳态,引起胃黏膜由健康到癌症的转变.因此,研究不同胃黏膜状态下肠道菌群的变化对探究其可能的作用机制及指导未来的治疗具有重要意义.

2.2 肠道菌群及其衍生物促进胃癌 近年来,随着高通量测序技术以及代谢组学等发展,肠道菌群及其代谢产物,如SCFAs、次级胆汁酸、乳酸和色氨酸衍生物,可能对肿瘤的形成和进展具有广泛的影响[21-23],例如,消化道内的梭状芽胞杆菌可以分解脂肪生成次级胆汁酸而致癌[20].肠道菌群及其代谢产物还参与了胃癌的发生.例如,研究发现半乳糖和氨基酸等代谢产物在胃癌患者中富集[8].胃癌中的乳酸杆菌可以增加外源性乳酸,诱导活性氧的产生,为肿瘤细胞提供能量,并且促进上皮-间质的转化,从而促进胃癌细胞的生长和转移[24].因此,研究肠道菌群及其衍生物在促进胃癌机制方面具有重要意义.

2.3 肠道菌群通过介导炎症促进胃癌 肠道菌群可以通过诱导炎症或免疫抑制途径来间接发挥促肿瘤作用[25],例如破坏抗炎和促炎信号通路等平衡[26].肠道菌群失调可导致肠道微生态发生改变,并且激活胃肠道黏膜中的炎症因子,例如激活氧化应激、释放一氧化氮、产生和分泌促炎细胞因子和环氧化酶2,来参与胃癌的进展[6].此外,特定细菌的富集也可能通过改变代谢模式,例如增加核苷酸代谢和含氮化合物[27,28],来促进胃癌的发生和发展.Kwon等[29]利用野生型无菌小鼠模型,发现肠微生物组的移植,是通过增加F4/80、Ki67和CD44v9/GSⅡ凝集素的表达来诱导胃癌发生.此外,胃癌患者粪便脱硫弧菌属可产生H2S,有利于促癌炎症因子的释放[30].因此,肠道菌群通过介导炎症在促肿瘤方面发挥着重要作用.

3 肠道菌群在胃癌治疗中的作用

前述研究表明[11-19],肠道菌群通过不同机制在肿瘤发生和发展中起着重要的作用.并且随着研究的不断深入,人们发现肠道菌群在胃癌预防和治疗中也具有潜在的临床价值.

3.1 肠道菌群的抗肿瘤作用 目前,学者们主要通过益生菌、粪便移植、合理应用抗生素等干预,调节肠道菌群的组成,从而提高抗肿瘤治疗的疗效[31].益生菌作为重要的生物制剂,在临床治疗中具有抗肿瘤作用,但其具体机制尚不清楚[32].大量研究表明[33],包括乳酸菌在内的益生菌不仅可以增强胃肠道健康,而且可以预防癌症的发生.此外,益生菌在辅助胃癌的治疗中也发挥着重要作用.在接受胃切除术的胃癌患者中,益生菌能够明显改善患者的预后,包括降低术后发生炎症的风险、恢复肠道微生物稳态等[34].而接受其他形式抗癌的患者,应用益生菌可能会减少不良反应的发生[35].粪便移植则通过改变受体肠道菌群的组成,提高肿瘤免疫治疗的疗效,从而减轻肿瘤治疗的副作用[36].例如,已有研究证实,接受菌群移植可逆转部分患者对PD-1疗法无响应的情况[37].所以,亟需深入探究肠道菌群如何通过益生菌、粪便移植等干预来发挥抗肿瘤作用.

3.2 肠道菌群提高放疗及化疗疗效 不同肠道菌群与放化疗药物之间的促进作用及可能的机制对癌症患者的影响(表2).肠道菌群的代谢产物,例如SCFA、丙酸盐、犬尿喹啉酸和吲哚-3-甲醛可保护胃癌患者免受放疗的副作用,从而提高患者的生存率[41].用万古霉素处理小鼠肠道中的产SCFA细菌,可以增强放疗的抗肿瘤疗效[42].此外,放射治疗可引起肠道菌群的数量和丰度发生改变,通过激活免疫细胞CD8+T细胞,增强放疗疗效.同时会使小鼠肠道菌群中拟杆菌门丰度增加,艰难梭菌丰度下降.肠道中的益生菌鼠李糖乳杆菌可将肠干细胞迁移至基底部,从而保护肠道免受辐射诱导的细胞损伤.

表2 不同的肠道菌群和放化疗药物之间的促进作用及可能机制

3.3 肠道菌群影响免疫治疗疗效 肠道菌群不仅能够通过免疫机制来预防和抑制癌症[43],而且能够影响肿瘤免疫治疗的疗效,包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗等[44].免疫治疗在胃癌中的潜在应用引起了广泛关注,它通过诱导、增强或抑制免疫反应来治疗疾病[45].一些研究证实,肠道菌群及其代谢产物可能通过分泌细胞因子和增强T细胞浸润[46,47],对胃癌免疫治疗产生广泛的影响.此外,研究人员利用粪便样本测序的方法,区分了对免疫检查点抑制剂有反应者和无反应者的群体,并阐明了特定的微生物[48]可能与肿瘤[49-51]的免疫增强和免疫细胞浸润有关.总之,肠道菌群及其代谢产物可能影响胃癌的免疫治疗疗效.

4 总结与展望

近年来,研究表明胃癌在很大程度上归因于肠道菌群的失调或紊乱.肠道菌群不仅可以拮抗体内某些原癌基因的激活,降解或清除某些致癌因子,而且还能激发体内的某些抗肿瘤的菌群或因子.本文综述了肠道菌群与胃癌之间的关系,阐明了肠道菌群促进癌症发生发展的机制,讨论了肠道菌群可能通过益生菌、粪便移植、放化疗和免疫治疗等方法治疗胃癌的作用.

肠道菌群对人类疾病和健康的影响受到了广泛的关注,今后仍有很大的研究潜力.因此,我们要关注肠道菌群与胃癌之间的相关性,探究肠道菌群促进胃癌的发病机制以及在胃癌治疗中的作用,阐明肠道菌群可作为抗肿瘤治疗的策略,努力探寻新的治疗靶点,促进肠道菌群在精准医疗中的转化.旨在为今后胃癌的临床治疗奠定理论基础.