5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯的合成工艺研究

王溥照 何世波 詹一丰 刘明星

[摘 要]以5-氟尿嘧啶为原料，经取代和酰基化反应合成目标化合物5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯，探讨反应原料配比、温度和时间对各步产率的影响。这种抗癌药物关键中间体5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯的合成新方法最佳工艺为：第一步反应中原料配比为1∶1.6，反应温度和时间分别为60℃和2 h；第二步反应中原料配比为1∶10，反应温度和时间分别为80℃和2 h。产物总收率达65.1%，并经¹H-NMR分析表征。该合成工艺路线具有原料廉价易得、条件温和、操作简便等优点。

[关键词]抗癌药物；5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯；5-氟尿嘧啶；化合物合成

[中图分类号]R914.4[文献标识码]A

5-氟尿嘧啶是治疗直肠癌、胃癌、乳腺癌等嘧啶类抗肿瘤药物，是早期临床上使用较广泛的化疗药物之一。然而，该药物具有骨髓抑制、胃肠道刺激等副作用，因此，5-氟尿嘧啶前体药物的研发受到广泛关注，例如，5-氟尿嘧啶-1-乙酸的抗肿瘤效果优于5-氟尿嘧啶，特别是在肝癌的治疗上取得了较好的疗效^[1]，且对正常心脏成纤维细胞的毒性更低^[2]；卡莫氟（1-己氨基甲酰氟尿嘧啶）由于其可以抑制负责神经酰胺降解的溶酶体酶，在控制癌细胞增殖中起着重要作用，被称为酸性神经酰胺酶抑制剂^[3-4]，与5-氟尿嘧啶相比，其半衰期更长，毒性更低^[5-6]。5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯是研发5-氟尿嘧啶前体药物的关键中间体，其工艺路线是以5-氟尿嘧啶为起始原料，经取代和酰基化反应合成目标化合物5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯（合成路线见图1）。本文对其进行了表征分析，探讨了工艺参数对产率的影响。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

DF-101S型集热式恒温磁力搅拌器，郑州长城科工贸有限公司；RE-52型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；WRS-1C型微机熔点仪，上海申光仪器仪表有限公司；SHZ-D型循环水式真空泵，巩义市予华仪器有限责任公司；400M超导核磁共振波谱仪，安捷伦科技有限公司。

氢氧化钠、盐酸、二氯亚砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）；5-氟尿嘧啶；溴乙酸均为分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 5-氟尿嘧啶-1-乙酸（Ⅱ）的合成 将7.5 g（0.13 mol）氢氧化钾溶于10 mL水中，加入7.0 g（0.048 mol）5-氟尿嘧啶，搅拌30 min后，加入10.0 g（0.08 mol）溴乙酸的水溶液，加热至60℃反应至终点（TLC跟踪），冷却后调pH至2，过滤，固体用水重结晶，得5-氟尿嘧啶-1-乙酸针状晶体6.2 g，产率为68.7%，m. p. 280～281℃。¹H-NMR（400 MHz， dmso），δ∶13.22（s， 1 H）， 11.91（d， J = 5.0 Hz，1 H）， 8.05（d， J = 6.8 Hz， 1 H）， 4.34（s， 2 H）。

1.2.2 5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯（Ⅰ）的合成 将3.1 g（0.016 mol）5-氟尿嘧啶-1-乙酸置于50 mL圆底烧瓶内，加入12 mL（0.16 mol）二氯亚砜，加入3～5滴DMF，加热至80℃反应至终点（TLC跟踪），蒸除剩余的二氯亚砜，得到黃色固体5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯3.2 g，产率为94.7%，m. p. 267～270℃。¹H-NMR（400 MHz， dmso）， δ∶11.87（d， J=5.0 Hz， 1H）， 8.07（dd， J=6.8， 1.8 Hz， 1 H）， 4.34 （s， 2 H）。

2 结果与讨论

2.1 不同因素对化合物（Ⅱ）产率的影响

2.1.1 溴乙酸对产率的影响 选择溴乙酸作为第一步反应的羧甲基试剂，探讨不同用量的溴乙酸对化合物（Ⅱ）产率的影响。

由表1可知，在其他反应条件相同情况下，当n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6时，化合物（Ⅱ）的产率为68.7%；继续增加溴乙酸的量，产率略微降低。因此确定n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6作为第一步反应的最佳配比。

2.1.2 温度和时间对产率的影响 在n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6以及其他反应条件相同情况下，选择40℃、50℃、60℃、70℃和80℃作为反应温度，薄层色谱监测反应，考察温度和时间对化合物（Ⅱ）产率的影响。

由表2可知，在其他反应条件相同情况下，随着温度的升高，反应达到终点的用时逐渐缩短，并且通过薄层硅胶板发现在70℃以后副产物逐渐增多，因此选择60℃下反应2 h为最优工艺条件。

2.2 不同因素对化合物（Ⅰ）产率的影响

2.2.1 二氯亚砜对产率的影响 二氯亚砜作为酰化试剂，反应过程中产生的副产物较少，主要为HCl和SO₂气体，且容易处理，用碱水吸收即可处理掉。

由表3可知，在其他反应条件相同情况下，当n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亚砜）=1∶10时，化合物（Ⅰ）的产率为94.7%；继续增加二氯亚砜的量，产率有所降低，因此确定n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亚砜）=1∶10的摩尔配比作为该步反应的最佳配比。

2.2.2 温度和时间对产率的影响 在n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亚砜）=1∶10以及其它反应条件相同下，探讨反应时间和温度对化合物（Ⅰ）产率的影响，采用薄层色谱跟踪反应终点。

由表4可知，反应温度达到80℃时，原料在2 h时基本达到反应终点。80℃已经达到二氯亚砜的回流温度，相比于70℃，产率有所增加，因此确定80℃和2 h分别为最优反应温度和时间。

2.3 化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅰ）的结构表征

由图2可看出，化合物（Ⅱ）的核磁氢谱图如下：¹H-NMR（400 MHz， dmso），δ：13.22（s， 1H）， 11.91（d， J = 5.0 Hz，1H）， 8.05（d， J = 6.8 Hz， 1H）， 4.34（s， 2H）。其中：化学位移处于4.34的质子积分面积为2.00，正好对应亚甲基中处于同一环境的两个质子；化学位移处于8.05的质子积分面积为1.01，对应烯烃碳原子上的一个质子；化学位移处于11.91的质子积分面积为1.01，对应亚氨基上的一个质子；化学位移处于13.22的质子积分面积为1.00，对应羧基上的一个质子。以上可证明合成的化合物是目标产物（Ⅱ）。

由图3可看出，化合物（Ⅰ）的核磁氢谱图如下：¹H-NMR（400 MHz， dmso）， δ∶11.87（d， J=5.0 Hz， 1H）， 8.07（dd， J=6.8， 1.8 Hz， 1H）， 4.34（s， 2H）。其中：化学位移处于4.34的质子积分面积为2.05，正好对应亚甲基中处于同一环境的两个质子；化学位移处于8.07的质子积分面积为1.03，对应烯烃碳原子上的一个质子；化学位移处于11.87的质子积分面积为1.00，对应亚氨基上的一个质子。以上可证明合成的化合物是目标产物（Ⅰ）。

3 结论

本合成工艺以5-氟尿嘧啶为起始原料，经取代、酰基化反应合成得到5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯，两步反应总收率达65.1%，各步产物经¹H-NMR分析表征并确证，且对每一步的合成工艺进行了优化。该合成路线具有操作步骤简单、原料易得、条件温和等优点，可望实现规模化生产。

[ 参 考 文 献 ]

[1] GRAT H， STUEBINGER A， LORENZ K， et al. Sulfophenol sulfony diphenolurea formaldehyde resins[P]. DE：401477， 1991-11-14.

[2] 马文超. 5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与5-氟尿嘧啶抗肿瘤作用的比较[D]. 哈尔滨：哈尔滨医科大学， 2012.

[3] FURUKAWA M， KARAKAMA T， KAJI M， et al. Collaborative work to evaluate toxicity on male reproductive organs by repeated dose studies in rats 16） effects of short-term administration of carmofur on spermatogenesis[J]. Journal of Toxicological Sciences， 2000， 25：163-171.

[4] REALINI N， PALESE F， PIZZIRANI D， et al. Acid ceramidase in melanoma： expression， localization and effect of pharmacological Inhibition[J]. Journal of Biological Chemistry，2015， 291（5）：2422-2434.

[5] ITO K， YAMAGUCHI A， MIURA K， et al. Oral adjuvant chemotherapy with carmofur （HCFU） for colorectal cancer： Five-year follow-up. Tokai HCFU Study Group-third study on colorectal cancer[J]. Journal of Surgical Oncology， 1996， 63（2）：107-111.

[6] ITO K， YAMAGUCHI A， MIURA K， et al. Prospective adjuvant therapy with Mitomycin C and carmofur （HCFU） for colorectal cancer， 10-year follow-up： Tokai HCFU Study Group， the first study for colorectal cancer[J]. Journal of Surgical Oncology， 1996， 62（1）：4-9.

Study on Synthesis Technology of 5-Fluorouracil-1-Acetyl Chloride

WANG Puzhao， HE Shibo， ZHAN Yifeng， LIU Mingxing

（School of Biological Engineering and Food Science， Hubei Univ. of Tech.， Wuhan 430068， China）

Abstract：A new synthetic method of 5-fluorouracil-1-acetyl chloride， a key intermediate of anticancer drugs， was reported. The target compound 5-fluorouracil-1-acetylchloride was synthesized from 5-fluorouracil by substitution and acylation reaction. The effects of raw material ratio， temperature and time on the yield of each step were discussed. The optimum process is as follows： in the first step， the ratio of raw materials is 1∶1.6， the reaction temperature and time are 60℃and 2 h respectively; in the second step， the ratio of raw materials is 1∶10， the reaction temperature and time are 80℃and 2 h respectively. The total yield of the product was 65.1%， which was characterized by¹H-NMR. The synthetic process has the advantages of cheap and easily available raw materials， mild conditions and simple operation.

Keywords：anti-cancer drugs；5-fluorouracil-1-acetyl chloride；5-fluorouracil；Compound synthesis

[責任编校：张 众]