金威尔教授治疗糖尿病性视网膜病变处方用药分析

赖思艺,邱心悦,金威尔,刘光辉*

(1.福建中医药大学附属人民医院,福建 福州 350004;2.福建中医药大学 第一临床医学院, 福建 福州 350004;3.福建中医药大学 中西医结合眼科研究所,福建 福州 350004)

糖尿病性视网膜病变(Diabetic retinopathy,DR)是一种严重的微血管病变,为不可逆性致盲眼病,是成年劳动力致盲的主要原因之一[1]。随着人民生活水平的提高,饮食结构的改变,DR的患病人数快速增长,对于人民的视觉健康危害极大。当前DR的临床治疗方案包括玻璃体腔内注射血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)抗体、激光光凝、抗氧化药物治疗、玻璃体切除术等。然而上述方案均存在一定的局限性[2-3],亟待发掘新疗法。中医药在预防DR发生和延缓进展中发挥着重要作用[4],分析名老中医临床治疗DR的经验,发掘其处方用药规律对于DR防治具有重要意义。福建中医药大学附属人民医院金威尔教授系福建省名老中医,在近六十载的眼科临床工作中积累了丰富的DR诊治经验。本研究收集了金威尔教授治疗DR的中药处方,基于中医传承辅助平台软件,借助数据挖掘技术对其中的用药规律进行总结分析,以期为DR治疗遣方用药提供思路与参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

收集2012年12月1日-2022年9月30日金教授在福建中医药大学附属人民医院眼科门诊治疗DR的处方。

1.2 纳入标准

①明确诊断为DR并具有中药处方;②处方信息具体完整;③随诊2次及以上;④组方药味相差小于三味的方剂只纳入1次。

1.3 排除标准

①处方中药物少于3味;②用药方式为非口服方法,如熏眼、外敷等。

1.4 中药标准化处理

参考《中医大词典》[5]标准化处理处方中的中药名称。因产地、炮制方法不同而名称不同,但功效未变者统一药名,如淮山药记录为山药;反之则区别记录,如生地黄、熟地黄;对别名药物标准化处理,如墨旱莲、旱莲草统一为墨旱莲。

1.5 数据处理与分析

由专人将经过筛选与处理后的方药录入中医传承辅助平台(V2.5)的“方剂管理”模块中建立DR处方数据库,由另一研究者校对数据以确保准确性。使用平台的“数据分析”“统计报表”模块对中药的频次、性味归经、关联规则、组方规律等方面进行分析,得出结果并绘制成三线表、柱形图、饼图或折线图进行展示。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共有11 645条处方,最终筛选出符合条件的处方327首,包含170味中药。

2.2 数据统计结果

2.2.1 药物频次分析 170味中药累计频次5 485次,按频次降序排列,频次≥70次的中药共计24味,排名前五位由高到低依次为黄芪(292次,5.32%),苍术(280次,5.10%),玄参(275次,5.01%),茯苓(244次,4.45%),生地黄(243次,4.43%)。具体结果见表1。

表1 药物频次统计

2.2.2 中药药性分析 药性总频次5 410次,寒性药物使用位居第一,共1 862次(34.42%);其次为温性1 475次(27.26%),另外平性1 186次(21.92%),凉性626次(11.57%),热性261次(4.82%)。详见图1。

图1 中药药性频次统计

2.2.3 中药药味分析 药味总频次8 953次,以甘味药最多,共3 576次(39.94%),苦味药2 710次(30.27%),辛味药1 580次(17.65%),咸味药612次(6.84%),酸味药407(4.55%),涩味药68次(0.76%)。详见图2。

图2 中药药味频率统计

2.2.4 中药归经分析 归经总频次13 912次,其中肝经用药频次最高,为3 021次(21.72%),其次为脾经2 315次(16.64%),肾经2 032次(14.61%),肺经1 799次(12.93%),胃经1 732次(12.45%),心经1 685次(12.11%),膀胱经438次(3.15%),胆经279次(2.01%),心包经265次(1.90%),大肠经239次(1.72%),小肠经100次(0.72%),三焦经7次(0.05%)。详见图3。

图3 中药归经统计

2.2.5 中药组方关联规则分析 设置支持度≥100,置信度≥0.9,得到用药模式组合(表2)及组方关联规则分析(表3),药物之间关联网络图(图4)。频次排名前五的药物模式分别为:“玄参,苍术”“黄芪,苍术”“玄参,黄芪”“玄参,黄芪,苍术”“生地黄,黄芪”。按规则置信度降序排名前五的药物组合分别为:“黄芪,玄参→苍术”“玄参→苍术”“生地黄,黄芪→玄参”“丹参,苍术→玄参”“生地黄,茯苓→枸杞子”。

图4 药物关联网络图

表2 常用中药用药模式组合(支持度≥100,置信度≥0.9)

表3 常用中药关联规则分析(按规则置信度排序)

3 讨论

DR是由长期高血糖导致的视网膜微血管病变,是糖尿病最常见且最严重的并发症之一[6]。其主要病理改变包括血管内皮细胞功能障碍、血-视网膜屏障渗透性增大、毛细血管闭塞、视网膜缺血缺氧等,进而产生黄斑水肿、诱导新生血管生成,最终导致玻璃体积血,甚至牵拉视网膜导致视网膜脱离[1,7]。DR是一种难治性视网膜疾病,为不可逆性致盲眼病,患病人群广泛。目前DR的临床治疗方法多种多样,减缓了DR对视功能的损害,但这些方法均存在一定的局限性[2-3],有待寻求更为理想的治疗方式。中医药在DR治疗中的作用日益受到重视,基于“整体观念、辨证论治、未病先防、既病防变”等中医理论,长期以来中医药在预防DR发生和延缓DR发展方面取得了良好效果[4]。分析名老中医临床治疗DR的经验,发掘其中处方用药规律对于中医眼科传承及临床DR防治具有重要意义。

DR伴随着“消渴”出现,现代中医眼科学将其称为“消渴目病”或“消渴内障”。承于消渴病机,DR的病因病机被认为是“气阴两虚迁延至肝肾亏虚,最终发展为阴阳两虚”[8]。金教授强调清阳清窍相关学说,对于DR的病因病机具有独到的见解。其认为清阳为包含气血津液等在内的维持五官诸窍等人体组织器官生理活动所需要的精微物质,浊阴泛指人体重浊、性降、内守的物质,生理性者如粪、尿等,病理性者如水湿、痰饮、瘀血等[9]。清升浊降是人体正常的生理状态,清浊升降失常则是出现病理状态的主要原因。金教授推崇清阳清窍相关学说的相关主张:目居高位,结构精细,受清阳所养、以通为用;清浊升降失常,致精微给养不足、浊阴滞留目窍,则生目疾[9-10]。DR发病亦可责之于清浊升降失常[11]。五脏受损,清阳不升,目窍功能失司为DR之本,痰湿、水饮、瘀血等浊阴异常积存于目是DR之标。如《审视瑶函》所云:“五脏六腑一病,则浊阴之气不得下,清阳之气不得上……故其走上而为目之害也。”[12]结合DR“气阴两虚夹瘀”之病机,金教授认为糖尿病视网膜病变包括气阴两虚夹瘀证、肝肾阴虚证、脾虚气弱证[11]。

本次研究通过对金教授治疗DR方剂中药物频次进行统计,所得24味高频中药以补益、活血祛瘀、凉血滋阴、利水渗湿为主。五脏受损,气血阴阳失调,升降失常,精血津液不得上行濡养目窍;气虚则血难行,瘀滞络脉,目系阻塞,目视瞻功能失司,因而视物模糊为糖尿病视网膜病变最常见症状。补益药调补脏腑,化生精微,使升清有源;又益气健脾,使升清有力,目窍得养。阻于目系之瘀血一方面需得益气推动血行以消散瘀血,另一方面依赖活血祛瘀之品祛瘀明目。除瘀血外,金教授认为DR眼底出血依据“离经之血虽清,鲜血亦是瘀血”[13],不论出血颜色,皆应以活血祛瘀之品佐止血药治之。DR多见气阴两虚夹瘀,加之病久则燥热内生,故常佐凉血滋阴之品。另外,DR常并发黄斑水肿,而黄斑水肿成因多为痰湿、水饮积聚于视衣,利水渗湿药消散水湿,促进黄斑水肿吸收。

高频中药前五味依次为黄芪、苍术、玄参、茯苓、生地黄。黄芪补气、行滞通痹,令气旺血行,消散瘀血等浊邪而通利目系。现代研究表明,黄芪多糖影响Akt-VEGF信号通路,减少糖尿病性视网膜上白细胞的黏附,减轻视网膜微血管损害[14];并下调视网膜VEGF水平,抑制视网膜新生血管形成[15]。苍术、茯苓燥湿健脾,通过祛水湿、化痰饮肃降上扰目窍之浊。现代药理学表明,苍术素下调炎性因子表达[16],抑制糖尿病视网膜炎性反应;茯苓素促进机体水液代谢[17],对于减轻糖尿病黄斑水肿具有一定意义。玄参、生地黄凉血滋阴,玄参多糖、地黄低聚糖皆具有降血糖作用[18-19],从病因方面干预DR。玄参中的环烯醚萜苷类、苯丙素类成分具有抗炎、抗氧化作用[18],可用于控制糖尿病性视网膜的氧化应激损伤。

金教授治疗DR用药药性主要是寒性、温性、平性,药味以甘、苦、辛居多。寒者凉血滋阴,温者温阳通络、利水除湿,甘味能补能和,苦味降泄、燥湿坚阴[20-21]。“阴虚”是DR发病的重要因素,苦寒之品滋阴养目,又协助降泄浊阴之邪以维持目窍通明。DR病久燥热内生,苦寒药物清热而护阴血。甘温之药补益气血,化生精微滋养目窍,消散痰浊、水饮等浊阴之邪畅通目系,助目功能正常发挥。辛味行气行血,血行则目络不瘀。而平性药物和合调平,调和目窍及周身气血阴阳,恢复阴平阳秘[22]。在归经方面主要为肝经、脾经、肾经,此与金教授对于DR的辨证分型相对应。

关联规则分析结果显示共24对高关联药物组合,频次前五位分别为“玄参,苍术”“黄芪,苍术”“玄参,黄芪”“玄参,黄芪,苍术”“生地黄,黄芪”,为“玄参,苍术,生地黄,黄芪”四药相配。组方关联规则分析结果显示置信度降序排名前五的药物组合分别为:“黄芪,玄参→苍术”“玄参→苍术”“生地黄,黄芪→玄参”“丹参,苍术→玄参”“生地黄,茯苓→枸杞子”。“玄参,苍术”“生地黄,黄芪”为金教授的常用药对组合。“玄参,苍术”养阴生津、健脾祛湿,“生地黄,黄芪”滋阴凉血、补气行血,发挥着益清阳、化浊阴的作用。另外,两组药对能够降低血糖水平、增强血液携氧能力,可改善视网膜缺血缺氧[23]。“玄参、苍术、生地黄、黄芪”组合以益景汤为代表方,此方为金教授治疗糖尿病视网膜病变的经验方,由补阳还五汤化裁而成,起益气养阴、活血明目之效,被用于治疗DR气阴两虚夹瘀证。基础研究表明此方可调节视网膜微循环,增强视网膜供血供氧,减轻黄斑水肿,抑制新生血管形成[24-25],临床研究表明其治疗DR效果优于单纯激光光凝治疗[26]。“生地黄、茯苓、枸杞子”组合以杞菊地黄汤为代表方,起滋肾养肝、养阴明目之效,对于DR肝肾阴虚证的疗效优于单纯激光光凝治疗[27]。另外“黄芪、茯苓、白术”组合亦为金教授治疗DR的常用组合,其以参苓白术散为代表方,起健脾渗湿之效,被用于治疗DR脾虚气弱证,治疗效果优于单纯激光光凝治疗[28]。

综上所述,金教授主张以升清降浊法论治DR,将DR病机概括为清阳不升、目窍失养,浊阴不降、目络不畅,其中尤以气阴不足、瘀血内阻为重。治疗DR用药常选甘温、苦寒、辛散之品,以补肝益肾滋阴、活血祛瘀明目、健脾益气祛湿为主,常用方剂为益景汤、杞菊地黄汤、参苓白术散等。金教授治疗DR用药具有鲜明的特色,本研究客观挖掘其用药规律,为临床治疗DR辨证分析及遣方用药提供一定的思路。