6例肺肠型腺癌的临床病理学分析

王紫桐，王哲，杨向红

（中国医科大学附属盛京医院病理科，沈阳 110004）

肺肠型腺癌 （pulmonary enteric adenocarcinoma，PEAC） 是非小细胞肺癌的罕见病理学类型。在2015版的世界卫生组织肺肿瘤组织学分类中，PEAC被正式列为肺腺癌的组织学类型。其定义为：当组织学上与结直肠腺癌相似的一类原发性肺腺癌的肠型分化成分>50%时，可诊断为PEAC［1］。PEAC的发病率低，其组织形态学特征和免疫组织化学特征与肺转移性结直肠腺癌类似，因此二者的鉴别是临床病理医师在诊断PEAC时的关键。本文回顾性分析6例PEAC患者的临床和病理学资料、治疗方案、预后，并查阅、总结相关文献，旨在探讨PEAC的临床和病理学特征，为临床病理诊断提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集中国医科大学附属盛京医院病理科2017年6月至2022年2月间诊断的6例PEAC患者的临床和病理资料 （表1）。自诊断之日起对6例患者进行密切随访观察，随访截至2022年7月6日。6例患者中，男5例，女1例；年龄61～83岁，平均年龄 （69±8）岁；患者主要症状包括咳嗽、胸闷，部分患者伴有咳白色黏痰、痰中带血、腰背疼痛和体质量减轻。肿瘤部位右肺上叶最多见 （3/6），其次为左肺上叶 （2/6） 和右肺门 （1/6）。

表1 6例PEAC患者的临床资料

1.2 方法

1.2.1 免疫组织化学法：手术切除标本均经4%中性甲醛固定、常规脱水，石蜡包埋，做连续4 μm切片，行HE、免疫组织化学染色。免疫组织化学染色采用EnVision两步法，所用抗体和试剂盒均购自上海罗氏制药有限公司。

1.2.2 实时PCR：KRAS基因检测采用人KRAS基因突变检测试剂盒，购自艾德生物医药科技股份有限公司。操作步骤均按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 影像学表现

肺部CT显示，PEAC患者肺部均见占位性病变，具体表现可为不规则软组织密度影，边缘见毛刺征，牵拉临近胸膜 （图1）。此外，患者均伴有不用程度的肺结节，半数患者伴有肺气肿；炎症方面，1例患者有双肺散在炎症，1例患者出现胸膜下坠积效应，提示坠积性肺炎。

图1 PEAC代表性CT表现

2.2 大体表现

6例患者中，4例送检肺组织手术切除标本，1例送检肺组织穿刺标本，1例送检锁骨上淋巴结穿刺标本。在手术切除标本中，肿物最大径为1.2～6 cm，切面大多呈黄白或灰白色，质脆，部分黑色，界不清，余肺组织棕红色、质软 （图2）。

图2 PEAC手术切除标本

2.3 组织形态学表现

肿瘤呈腺样或不规则腺样 （图3A）、筛状或乳头状 （图3B），分化差时呈实性巢状，浸润性生长 （图3C）。胞质丰富、嗜酸性，核仁明显，核分裂像易见，腺腔样结构内可见黏液 （图3D）。

图3 PEAC的组织学形态 HE ×200

2.4 免疫组织化学表现

免疫组织化学结果显示，在6例PEAC患者的肿瘤细胞中，肺泡上皮标志物CK7、TTF-1和Napsin A在大多数PEAC中表达 （图4A～4C）。在5例检测CK7的患者中，CK7均呈阳性表达 （5/5）。TTF-1的表达率约为66.7% （4/6），Napsin A的表达率为50% （3/6）。肠型分化标志物CDX-2、CK20和villin在少数PEAC中表达 （图4D～4F），其中CDX-2的表达率为40% （2/5），CK20的表达率为25% （1/4），villin的表达率为25% （1/4）。

图4 PEAC的免疫表型 ×200

2.5 基因检测结果

使用人KRAS基因突变检测试剂盒检测KRAS基因突变情况，结果显示，6例PEAC患者中，1例患者发生KRASG12D基因突变 （图5A），其余5例患者未发现KRAS基因突变 （图5B～5E）。

图5 KRAS基因检测结果

3 讨论

PEAC是原发性肺腺癌的罕见病理亚型，因其与结直肠腺癌在形态学和免疫组织化学特征方面有某些共同点而得名［2］。TSAO等［3］于1991年首次报道了1例具有肠型分化特点的原发性肺部肿瘤，并将其命名为PEAC。研究［4］证实，PEAC在中老年患者中发生率更高，且男性多见。本组患者中，PEAC的确诊年龄在61～83岁，男性多于女性，与之前研究的结论一致。另有研究［5］报道，PEAC好发于吸烟者。本组患者中，半数患者有吸烟史，因此吸烟是否为PEAC的危险因素尚需要进一步研究。ZHAO等［4］回顾总结了28例PEAC患者的临床表现，结果表明，42.9%的患者初始表现为咳嗽，其中3例咳嗽伴咯血，1例咳嗽、发热伴胸背痛，1例咳嗽伴发热，1例持续胸背疼痛。还有研究［6］报道，PEAC通常以原发性肺腺癌的临床症状为主要症状，如咳嗽、痰中带血、胸闷、气喘等，部分患者伴胸背部持续疼痛。本组患者中，患者主要临床表现为咳嗽、胸闷；部分患者伴有咳白色黏痰、痰中带血、腰背疼痛和体质量减轻。在PEAC的疾病进展方面，有研究［7］表明，PEAC患者较普通型肺腺癌患者更易发生淋巴结转移，由此提示临床早期诊断的必要性。

在影像学方面，PEAC的表现与浸润性肺腺癌类似，胸部X线或CT大多表现为肺部占位性病变，主要为实性结节或磨玻璃结节，可见分叶、毛刺、支气管充气征，可伴肺门、纵隔淋巴结肿大，常位于肺周边［2］。也有研究［8］报道，PEAC的胸部CT主要表现为实性占位，少数患者表现为片状模糊影，内伴有空泡影。此外，有研究［4］回顾总结了PEAC患者的影像学特征，结果显示，60.7%的患者肺部CT表现为实性肿块，39.3%的患者表现为实性结节，大部分患者伴有胸膜牵拉。本组患者中，50%的患者CT表现为实性肿块，50%的患者表现为实性结节，全部患者均伴发肺小结节，50%的患者伴发肺气肿，16.7%的患者伴发胸腔积液。综上，PEAC的影像学特征无特异性。因此，PEAC的诊断需依赖病理形态学特征和免疫表型。

PEAC具有高度异质性，在光镜下可见肿瘤细胞呈高柱状，假复层排列成腺样、筛状、乳头状或实性结构，腺腔内可见坏死物和核碎裂，类似结直肠腺癌的形态［9］。本组患者中，同样观察到肿瘤呈腺样或不规则腺样、筛状或乳头状，分化差时呈实性巢状，浸润性生长，胞质丰富、嗜酸性，核仁明显，核分裂像易见，部分伴有细胞外黏液。在免疫组织化学方面，结肠癌特异的标志物CDX-2、CK20和villin可呈阳性表达，肺癌特异的标志物CK7、TTF-1和Napsin A也可呈阳性表达。高歌等［10］发现，PEAC在不同程度上表达CK7 （19/19）、TTF-l （8/19）、Napsin A （6/19）、villin （17/19）、CK20 （16/19） 和CDX-2（10/19）。在INAMURA等［11］的研究中，CDX-2、CK7、CK20、TTF-1、SP-A、Napsin A和MUC2的阳性率分别为71%、100%、43%、43%、14%、0%和43%。免疫组织化学显示，本组患者中，50%表达Napsin A （3/6），66.7%表达TTF-1 （4/6），100%表达CK7 （5/5），40%表达CDX-2 （2/5），25%表达villin （1/4），25%表达CK20（1/4）。在分子病理方面，NOTTEGAR等［12］的研究表明，46例PEAC患者中KRAS是最常见的突变基因，在超过60%的患者中表达，而仅有极少数患者存在EGFR、BRAF和ALK基因异常。另一项研究［10］发现，PEAC患者的KRAS基因突变率高达47.4%，而EGFR基因突变率和ALK断裂基因阳性表达率较低。对本组6例患者的石蜡标本进行PCR检测，发现仅1例患者发生KRAS基因突变。当前，医学界广泛认同，肺癌的细胞分化、周期调控、衰老和凋亡等多种生物学行为失调是由多种不同分子遗传学机制异常造成的［13-14］。因此，PEAC的诊断需要结合临床症状、病理学形态和免疫组织化学检查，必要时也可进行基因检测。

PEAC主要与以下疾病进行鉴别：（1） 经典浸润性肺腺癌，两者都属于原发型肺腺癌，在形态学上相似，均可见腺样、筛状、乳头状结构，均可表达肺泡上皮标志物CK7、TTF-1、Napsin A等。不同之处在于，PEAC镜下表现常为肠腺癌样的高柱状腺体，肠型分化标志物CDX-2、CK20和villin等可呈阳性表达，而经典浸润性肺腺癌极少呈高柱状假复层排列，且基本不表达肠型分化标志物。（2） 肺转移性结直肠腺癌，两者均呈结直肠腺癌的形态，均可表达肠型分化标志物CDX-2、CK20和villin等。但肺转移性结直肠腺癌多不表达肺泡上皮标志物CK7、TTF-1、Napsin A等。此外，肺转移性结直肠腺癌大多伴有消化道症状，如排便习惯改变、无痛性便血等。患者的临床表现和消化道内镜检查可以帮助进行鉴别诊断。

在治疗方案上，PEAC暂无明确的治疗指南。目前已报道的病例大多仍沿用肺腺癌治疗方案，Ⅰ～ⅢA期可行手术治疗，ⅢB～Ⅳ期主要以化疗为主。然而，目前尚无研究证实放化疗对PEAC患者的预后影响。本组6例患者中，3例进行了手术治疗；1例进行了手术治疗联合术后化疗；1例发生肾上腺转移的患者采用培美曲塞+洛铂方案化疗，同时联合替雷丽珠单抗 （百泽安） 免疫治疗；1例发生骨转移的患者使用了安维汀联合培美曲塞联合顺铂化疗，同时辅以抑酸、止吐、保肝、止痛、通便等对症治疗，并给予泽泰 （4 mg，1次/4周） 经典治疗以应对骨转移。治疗期间，骨转移患者因左侧髂部疼痛，行骨盆转移处放疗，该患者在出院1个月后死亡。因此，临床上仍需积累更多的病例进行更深入的研究，以加深对PEAC的认识，进而提高PEAC患者的生存率。

综上所述，PEAC是一类罕见的肺腺癌独立亚型，根据其临床表现和影像学特征难以鉴别，目前的诊断主要依赖于病理形态学特征和免疫表型。此外，即使患者符合PEAC的病理学表现，也需要结合临床表现和其他检查以排除胃肠道来源疾病。目前，PEAC的研究多为个案报道和小规模回顾性研究，且鲜有治疗方案方面的报道。因此，医疗工作者仍需积累更多的病例，进行大规模、多中心的综合研究，总结疾病规律，积极探寻有效的治疗方案。