加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态有效性及安全性的Meta分析

刘长兴，郭心怡，王贺，周亚滨（.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 50040；.成都中医药大学，四川 成都 60075；.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 50040）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary arteriosclerotic heart disease）简称冠心病，是由于冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变引起血管腔狭窄、阻塞，造成心肌缺血或坏死而导致的心脏病[1]。冠心病属于中医学“胸痹”“心痛”等范畴。焦虑抑郁为一种心理疾病，归属于中医学“郁证”范畴，临床表现有焦虑紧张、情绪低下、失眠等症状[2]。目前，冠心病合并焦虑抑郁是临床最常见的双心疾病之一。冠心病患者发生焦虑、抑郁的比例可分别高达45%～72%、10%～63%[3-4]。焦虑抑郁目前作为严重影响冠心病患者预后的重要因素，可诱发冠状动脉血管再次狭窄。冠心病合并焦虑抑郁应在积极治疗原发病的基础上，评估患者心理健康情况，积极配合药物及其他心身疗法[5]。黛力新具有抗焦虑、抗抑郁及兴奋的特性，可有效改善焦虑抑郁状态，但多数患者服用该药后出现便秘、口干、困倦、头晕、失眠等不良反应，且停药后病情容易反复，长期治疗效果不够理想[6]。温胆汤具有理气化痰、和胃利胆的功效。实验研究[7]发现，温胆汤具有降脂、消炎、缓解抑郁焦虑及保护神经细胞等作用。近年温胆汤在临床上被广泛应用于抗抑郁、焦虑的治疗，临床疗效显著，且不良反应少[8]。温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态可实现疗效协同、标本兼治的作用，能够有效缓解症状，减少或避免不良反应的发生[9-20]。故本研究通过检索加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态的相关文献，系统评价其临床疗效及安全性，以期为治疗冠心病伴焦虑抑郁状态提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 文献类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语言为中文、英文，是否采用盲法不限。

1.1.2 研究对象 符合国际心脏病学会所规定的冠心病诊断标准[17]，同时符合汉密顿焦虑量表（HAMA）、汉密顿焦抑郁量表（HAMD）、焦虑自评量表（SAS）或者抑郁自评量表（SDS）诊断为焦虑抑郁状态的患者。

1.1.3 干预措施 对照组采用黛力新联合常规西药治疗，试验组在对照组治疗的基础上加用加味温胆汤治疗。

1.1.4 结局指标 主要指标为临床有效率，包括心绞痛有效率、抑郁有效率、焦虑有效率、心电图有效率、硝酸甘油减停率、中医症候有效率；次要指标为中医症候积分[21]、HAMA 评分、HAMD 评分、SAS评分、西雅图心绞痛评分（SAQ）、炎性因子[白细胞介素6（IL-6）、α 肿瘤坏死因子（TNF-α）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）]、脑神经递质[5-羟色胺（5-HT）、脑神经营养因子（BDNF）]。

1.2 排除标准①重复发表的文献、综述及会议论文；②动物实验或个例报道；③数据不完整或无法获得结局指标的文献；④干预措施不符合纳入标准的文献。

1.3 文献检索以温胆汤加减、加味温胆汤、冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、心肌缺血、焦虑抑郁状态、焦虑、抑郁、黛力新、氟哌噻吨美利曲辛片为中文检索词；以Wendan Soup，Wendan Table，Coronary heart disease，Angina pectoris，Anxiety and depression 为英文检索词，按各数据库检索要求制定相应的检索策略，在中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普中文期刊（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed），以及Pubmed、Embase、Cochrane、Web of Science 等数据库进行检索。检索期限为建库至2023年4月。

1.4 文献筛选和资料提取由2位研究者独立根据纳入、排除标准进行文献筛选、资料提取，如在筛选过程存在分歧，则通过讨论或与第3位研究者协商裁定。资料提取包括作者、发表年份、题目、试验组及对照组样本量、受试者性别、年龄及病程、试验组及对照组干预措施、治疗时间、结局指标等。

1.5 纳入文献的质量评价运用Cochrane Handbook 5.1 “偏倚风险评估”工具进行文献质量评价。评价内容包括随机序列产生方法、分配结果隐藏、实施盲法情况、报告数据的完整性、选择性报告结局以及其他来源偏倚6 个维度，结果以“低风险、高风险、不清楚偏倚风险”进行评价。

1.6 统计方法采用RevMan 5.4 软件进行Meta 分析。效应指标：计数资料采用比值比（OR）或风险比（RR）表示，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）表示，并计算其95%置信区间（CI）。异质性分析根据I2大小来确定，若P＞0.10，I2≤50%，使用固定效应模型；若P≤0.10，I2＞50%，则使用随机效应模型，并进行亚组分析或敏感性分析。当纳入研究的结局指标超过10 项时，采用漏斗图来评估其发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选共检索出87篇文献，经过Endnote 软件剔除重复后剩余63 篇文献，根据纳入和排除标准进行筛选，最终纳入12篇文献[10-21]。文献筛选流程见图1。

图1 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态的文献筛选流程Figure 1 Literature screening process of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression

2.2 纳入研究的基本信息共纳入12项RCT，共924例患者，其中治疗组462例，对照组462例。纳入研究的基线具有可比性，纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的质量评价11项研究[9-15，17-19]采用随机数字表法，1项[16]未明确描述具体的随机方法；所有文献未提及对分配方案隐藏、是否采用盲法，故评价为未知风险；所有文献结果数据均完整，均无选择性报告研究结果及其他偏倚来源，评价为低风险。结果见图2和图3。

图2 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态纳入文献的偏倚风险比例Figure 2 The bias risk ratio of the included studies of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression

图3 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态纳入文献的方法学质量评价Figure 3 Evaluation of methodological quality of the included studies on Modified Wendan decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 心绞痛有效率 6项研究[9-10，12，14，16-17]报道了心绞痛疗效，共498 例患者。各研究间具有同质性（P=0.95，I2=0），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，与对照组相比，试验组心绞痛有效率显著提高，差异具有统计学意义[OR=4.23，95%CI（2.44，7.33），P＜0.000 01]。见图4。

图4 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者心绞痛有效率的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the efficacy of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of angina pectoris in patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression

2.4.2 中医症候有效率 5项研究[11，13，15，18，20]报道了中医症候有效率，共334 例患者。各研究间具有同质性（P=0.86，I2=0），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，与对照组相比，试验组中医症候有效率显著提高，差异具有统计学意义[OR=2.70，95%CI（1.46，4.99），P=0.002]。见图5。

图5 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的中医症候有效率的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the efficacy of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of angina pectoris in patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression

2.4.3 焦虑有效率 5项研究[11，13，17，18，20]报道了焦虑有效率，共324 例患者。各研究间具有同质性（P=0.31，I2=16%）。采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，试验组患者的焦虑状态明显改善，差异具有统计学意义[OR=2.71，95%CI（1.52，4.83），P=0.000 7]。见图6。

图6 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的焦虑有效率的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the efficacy of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.4 抑郁有效率 2 项研究[11，16]报道了抑郁有效率，共104例患者。各研究间具有同质性（P=0.42，I2=0）。采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，与对照组相比，试验组患者抑郁状态明显改善，差异具有统计学意义[OR=3.33，95%CI（1.51，7.35），P=0.003]。见图7。

图7 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的抑郁有效率的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of the depression efficacy of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression

2.4.5 硝酸甘油减停率 2项研究[17-18]报道了硝酸甘油减停率，共120 例患者。各研究间具有同质性（P=0.80，I2=0）。采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，与对照组相比，试验组患者对硝酸甘油应用明显减少，差异具有统计学意义[OR=4.52，95%CI（1.85，9.78），P=0.000 7]。见图8。

图8 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的硝酸甘油减停率的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of nitroglycerin reduction and discontinuation rate of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.6 心电图有效率 2项研究[17-18]报道了心电图改善率，共120 例患者。各研究间具有同质性（P=0.32，I2=1%）。采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，与对照组相比，试验组患者心电图有效率明显提高，差异具有统计学意义（OR=3.27，95%CI[1.19，9.04]，P=0.02）。见图9。

图9 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的心电图有效率的Meta分析Figure 9 Meta-analysis of the improvement rate of electrocardiogram in patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression treated with Modified Wendan Decoction combined with Deanxit

2.4.7 HAMA 评分 12 项研究[9-20]报道了HAMA 评分，共924 例患者。各研究间具有异质性（P＜0.000 01，I2=90%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，试验组HAMA评分明显降低，差异具有统计学意义[MD=-3.86，95%CI（-4.90，-2.82），P＜0.000 01]。见图10。经过亚组分析和敏感性分析未发现异质性来源，可能与不同研究受试者基本情况差异、具体的干预措施差异等因素有关。

图10 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的HAMA 评分的Meta分析Figure 10 Meta-analysis of HAMA scores of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of CHD patients with anxiety and depression

2.4.8 HAMD 评分 5 项研究[10，12，15-16，19]报道了HAMD评分，共440例患者。各研究间具有异质性（P=0.03，I2=63%），故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，与对照组相比，试验组HAMD评分明显降低，差异具有统计学意义[MD=-4.90，95%CI（-5.75，-4.05），P＜0.000 01]。见图11。按疗程、样本量进行亚组分析未发现明显的异质性来源。将各项研究逐一删除进行敏感性分析，发现删除刁雅静[16]研究后，各研究间无明显异质性（I2=36%，P=0.20），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果表明试验组对HAMD 评分作用仍明显优于对照组[MD=-5.13，95%CI（-5.75，-4.52），P＜0.000 01]。

图11 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的HAMD 评分的Meta分析Figure 11 Meta-analysis of HAMD scores of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.9 SAS 评分 3 项研究[9，13，18]报道了SAS 评分，共200例患者。各研究间具有同质性（P=0.19，I2=39%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，与对照组相比，试验组SAS评分明显降低，差异具有统计学意义[MD=-3.53，95%CI（-4.71，-2.36），P＜0.000 01]。见图12。

图12 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的SAS 评分的Meta分析Figure 12 Meta-analysis of SAS scores of patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression treated with Modified Wendan Decoction combined with Deanxit

2.4.10 SAQ 评分 4 项研究[11，15，18，20]报道了SAQ 评分，共274 例患者。Meta 分析结果见表2。与对照组相比，试验组均能提高躯体活动受限程度、心绞痛稳定程度、心绞痛发作频率、治疗满意程度、疾病认知程度等维度的疗效。

表2 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的SAQ 评分的Meta分析Table 2 Meta-analysis of Seattle Angina Scale of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.11 中医症候积分 5 项研究[9-11，13，18]报道了中医症候积分，共390 例患者。各研究间具有异质性（P＜0.000 1，I2=87%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，与对照组相比，试验组患者中医症候积分明显降低，差异具有统计学意义[MD=-4.02，95%CI（-5.59，-2.45），P＜0.000 01]。见图13。经过亚组分析和敏感性分析未发现异质性来源，可能与各研究受试者基本情况差异、干预措施差异等因素有关。

图13 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的中医症候积分的Meta分析Figure 13 Meta-analysis of TCM symptom scores of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients patients with anxiety and depression

2.4.12 炎性因子 2 项研究[10，12]报道了1L-6、TNF-α指标，3 项研究[10，12，15]报道了hs-CRP。Meta 分析结果显示，与对照组相比，试验组患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明显降低（P＜0.000 01）。见表3。

表3 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的炎性因子和神经递质Meta 分析Table 3 Meta-analysis of inflammatory factors and neurotransmitters of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.13 神经递质 2 项[10-11]研究报道了5-HT，3 项研究[9-11]报道了BDNF。Meta 分析结果显示，与对照组相比，试验组患者5-HT、BDNF 水平均明显提高（P＜0.000 01）。见表3。

2.4.14 不良反应发生率 3项研究[11，13，20]报道了不良反应，共204 例患者。各研究间具有同质性（P=0.99，I2=0%）。Meta 分析结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义[RR=0.28，95%CI（0.09，0.87），P=0.03]。见图14。

图14 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者的不良反应发生率Meta 分析Figure 14 Meta-analysis of the incidence of adverse events of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.15 发表偏倚风险评估 本研究共纳入12 项HAMA 评分，故进行绘制漏斗图检验其发表偏倚。结果显示各研究点左右基本对称，提示存在发表偏倚风险的可能性小。见图15。

图15 加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病伴焦虑抑郁状态患者HAMA 评分的纳入文献漏斗图Figure 15 Funnel plot of HAMA of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

3 讨论

中医治疗冠心病伴焦虑抑郁状态以疏肝解郁、活血安神、祛痰化瘀为主要治则。温胆汤是治疗胆郁痰扰证的经典方剂，方中半夏燥湿化痰、和胃止呕；陈皮理气健脾；柴胡疏肝解郁、升举阳气；郁金行气解郁、破瘀止痛；竹茹涤痰开郁、清热止呕；枳实破气消积、化痰除痞；茯苓利水渗湿、益脾和胃；白术健脾益气、燥湿利水；石菖蒲化湿开胃、开窍豁痰；白芍平肝止痛、养血调经；合欢皮安神解郁；甘草补脾益气和中。诸药合用，以疏肝解郁、豁痰开窍、健脾化浊，使肝胆恢复清净，气机畅达[10]。本Meta 分析所纳入的研究均以温胆汤为主，再配伍丹参、郁金、柴胡、三七等活血化瘀、理气解郁之品，在化痰理气、清胆和胃的基础上，加强气血运行，使气畅血行、痹通郁解，以治疗冠心病伴焦虑抑郁状态。

炎症因子在冠心病伴焦虑抑郁状态的发病过程中起着关键作用。其可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），刺激交感神经，影响心率，进而导致心血管疾病的发生[11]。焦虑抑郁状态也会促进IL-6、TNF-α 的生成，其囤积于血管内皮细胞中，会导致血管内皮结构破坏，引起冠状动脉痉挛，斑块破裂[22]。hs-CRP 水平上升是导致心血管疾病的直接因素，同时亦是冠心病合并焦虑抑郁状态的独立危险因素[23-24]。

BDNF 是一种广泛存在于中枢神经系统中的神经营养因子，对受损后的脑神经功能具有修复作用。BDNF分泌低下可致γ-氨基丁酸能神经功能障碍，从而引起焦虑相关行为[25]。5-HT 是睡眠神经调节因子，可发挥镇静催眠效果，改善睡眠质量，若其水平降低会诱发焦虑抑郁状态的发生[26]。

本研究共纳入12 篇文献，共924 例患者。Meta分析结果发现，加味温胆汤联合黛力新治疗可提高冠心病伴焦虑抑郁状态患者的临床有效率（包括心绞痛有效率、抑郁有效率、焦虑有效率、心电图有效率、硝酸甘油减停率、中医症候有效率），对中医症候积分、HAMA评分、HAMD评分、SAS评分、西雅图心绞痛评分、炎性因子（IL-6、TNF-α、hs-CRP）、脑神经递质（5-HT、BDNF）等作用均优于单独使用黛力新，疗效确切。在安全性方面，有3项研究报告了不良反应，且仅报告有2 项研究[14，21]共3 例患者在服用加味温胆汤后出现胃部不适、呕吐等不良反应。表明加味温胆汤联合黛力新治疗冠心病合并焦虑抑郁状态的不良反应较少，安全性良好，值得推广。

但本研究尚存在一定的局限性。首先，纳入的12 项研究中，均未报告分配方案隐藏及盲法情况，导致纳入文章质量普遍偏低；第二，未有报告研究方案、样本量估算情况，反映了临床试验设计不严谨，导致研究结果可靠性降低；第三，纳入的12 项研究地点均在中国，存在一定的地域偏倚。因此，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。