血红蛋白/红细胞分布宽度比值在骨髓增生异常综合征中的表达及与预后的关系

黄巧玲 罗雪林 卢彦蕙 潘伦朗 马智勇

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干细胞的肿瘤性病变,药物治疗是MDS主要治疗手段,但临床发现部分患者经治疗后预后较差,病死风险高[1]。因而对MDS患者预后进行早期预测对保证药物治疗疗效、改善患者生存质量十分必要。相关研究指出,MDS患者机体炎性反应程度对其病情转归有影响[2]。血红蛋白(hemoglobin,Hb)、红细胞分布宽度(red cell volume distribution width,RDW)与人体氧化应激和炎性反应有关,被证实可作为肿瘤性病变患者临床预后的评估指标[3]。Hb和RDW比值(hemoglobin-tored blood cell distribution width ratio,HRR)则是近年来临床提出的一种肿瘤血液标志物,在预测肿瘤疾病患者预后中具有应用价值[4]。鉴于HRR在评估MDS患者预后方面的临床研究较少,本研究纳入76例MDS患者为研究对象,观察HRR在MDS中的表达水平,并重点探究其与患者预后的关系。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为一项前瞻性研究,经来宾市人民医院医学伦理委员会批准,将2018年1月至2020年12月广西来宾市人民医院76例MDS患者纳入此研究。患者及其家属均签署研究知情同意书。

1.2 纳入标准

1.2.1 纳入标准:①MDS符合《内科学(第9版)》[5]中的诊断标准,且经体格检查、血常规检查、骨髓病理检查证实;②首次发病,年龄≥18岁;③入院前未接受相关治疗;④患者神志清晰,情绪稳定,可配合本次试验。

1.2.2 排除标准:①合并恶性肿瘤或全身传染性疾病;②合并心、肝、肾等脏器功能障碍;③合并甲状腺功能异常;④合并严重意识障碍或精神疾病;⑤重度营养不良。

1.2.3 剔除标准:主动退出试验或因各种原因无法继续试验、中途退出者。

1.3 方法

1.3.1 MDS患者HRR检测方法:于患者入院时采集患者空腹外周肘静脉血2 ml,使用日本sysmex公司XN-1000血细胞分析仪检测患者Hb、RDW水平,并计算HRR(Hb/RDW)。

1.3.2 基线资料收集:设计患者基线资料调查表,调查并统计研究所学资料,内容主要包括:年龄、性别(男、女)、体重指数(body mass index,BMI,参考中国成人体重指数的分类建议对患者BMI进行划分:BMI<18.5 kg/m2为偏瘦,18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2为正常,24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2为超重,BMI≥28.0 kg/m2为肥胖)、合并高血压(是、否,收缩压≥140 mmhg,舒张压≥90 mmhg)、合并2型糖尿病(是、否,空腹血糖≥7.0 mmol/L)、国际预后评分系统(international prognostic scoring system,IPSS)预后分组情况(IPSS预后分组包括低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ、高危组,将低危、中危Ⅰ组归为相对低危组,将中危Ⅱ、高危组归为相对高危组)、受教育程度(初中及以下、中专/高中及以上)。

1.3.3 治疗方法:依据患者IPSS预后分组情况,对相对低危组患者和部分高龄患者主要开展支持治疗,主要包括:输血、免疫抑制、免疫调节以及抗感染治疗等,对相对高危组患者开展化疗,主要包括HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)方案、预激方案治疗。

2 结果

2.1 MDS组、对照组HRR比较 76例MDS患者HRR为(0.98±0.23)显著低于对照组HRR水平(1.21±0.18),差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 MDS患者预后情况 随访期间因患者自身原因,76例患者中途退出2例,共完成随访工作74例。随访24个月内,74例MDS患者生存时间为[13.8(6.80,24.00)]月,病死28例,占37.84%(28/74);存活46例,占62.16%(46/74)。见图1。

图1 MDS患者预后情况的Kaplan-Meier法曲线

2.3 2组一般基线资料及Hb、RDW、HRR比较 病死组治疗前Hb、HRR均低于存活组,RDW高于存活组,差异有统计学意义(P<0.05)。病死组中IPSS评分相对高危组例数占比大于存活组,差异有统计学意义(P<0.05);组间一般基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

表1 2组一般基线资料比较 例(%)

表2 病死组、存活组患者Hb、RDW、HRR水平比较

2.4 MDS患者预后结局的影响因素的COX回归分析 将初步比较差异有统计学意义的HRR、IPSS预后分组作为自变量,以MDS患者预后结局作为因变量(1=病死,0=存活)。经Cox回归分析,结果显示,IPSS评分相对高危组、HRR水平低与MDS患者不良预后结局有关(P<0.05)。见表3。

表3 MDS患者预后结局的影响因素的COX回归分析结果

2.5 Hb、RDW、HRR对MDS患者不良预后的预测价值 以MDS患者预后结局作为状态变量(1=病死,0=存活),纳入Hb、RDW、HRR作为检验变量,绘制ROC曲线,结果显示,Hb、RDW、HRR预测MDS患者不良预后的AUC均≥0.7,均有一定的预测价值,其中HRR预测价值最高,且当各指标取得最佳阈值取值时,可获得最佳预测价值。见表4,图2。

表4 Hb、RDW、HRR对MDS患者不良预后的预测价值

图2 Hb、RDW、HRR预测MDS患者预后结局的ROC曲线

3 讨论

MDS多发于老年人,既往被称为白血病前期,临床表现为难治性血细胞减少、造血功能衰竭、无效造血等,可直接危及患者生命安全[6]。临床医学指出MDS患者预后差异大,需格外重视评估患者不良预后风险,制定个体化的治疗方案以期改善患者生存质量[7]。

HRR(Hb/RDW)在肿瘤疾病的诊断和预后判断中发挥重要作用,王畅等[8]研究发现,放疗前低HRR组非细胞肺癌患者总生存期、无进展生存期均短于高HRR组,可作为患者预后评估的指标。本研究结果发现,MDS患者HRR显著低于正常健康人群,表明MDS患者存在HRR水平异常降低的问题。考虑到MDS作为造血干细胞肿瘤性疾病,推测HRR水平与MDS患者预后结局存在一定关系,能为患者临床诊断及预后判断提供重要的参考依据。

本研究结果发现,病死组治疗前Hb、HRR均低于存活组,RDW高于存活组,初步说明HRR与MDS患者预后结局有关。为证实此研究结果,本研究经Cox回归分析结果显示,Hb、RDW、HRR与MDS患者短期预后结局有关。

其可能原因在于,Hb、RDW是反映人体血液系统和炎症性疾病相关的重要血常规指标,其中Hb是人体红细胞内携带氧气的最主要分子,其水平大幅降低会导致患者骨髓增生异常肿瘤细胞缺氧,刺激其调节基因表达,促使肿瘤血管生成,加快肿瘤细胞生长[9]。这会提升骨髓增生异常肿瘤细胞对药治疗药物的抗性,削弱药物治疗效果,从而导致患者病情加重及患者生存期缩短[10]。临床研究表明,MDS患者骨髓中免疫因子因子水平紊乱所介导的炎性反应会影响患者铁元素代谢,抑制人体促红细胞生成素的合成,同时可改变红细胞循环半衰期和红细胞膜变形性,继而缩短红细胞存活时间,削弱红细胞成熟度,造成大量的未成熟红细胞从骨髓进入外周血液循环,造成RDW增大[11,12]。MDS患者RDW水平越高表明患者自身氧化应激和炎性反应越重,病情越重,患者机体易进入恶病质状态,最终导致患者代谢严重异常及全身衰竭,病死风险增加[13]。但要注意的是Hb、RDW都可能遭受肿瘤疾病以外各种疾病的影响,而HRR合并了来自患者Hb和RDW的信息能将潜在的影响降到最低,能够客观反映患者疾病进展程度,其水平越低表明患者病情越重,营养状态越差,更以出现不良预后结局[14,15]。但目前关于HRR在MDS预后评估方面的研究仍较少,未来对患者肿瘤血液标志物的研究或可侧重于此方面并开展深入研究。

进一步明确Hb、RDW、HRR在MDS患者预后结局中的预测价值,本研究绘制了ROC曲线图,结果显示,Hb、RDW、HRR预测MDS患者不良预后的AUC均≥0.7,均有一定的预测价值,其中HRR预测价值最高,说明HRR在MDS患者临床预后预测中具有良好的应用价值。因此对于MDS患者临床可早期检测患者Hb、RDW并计算HRR来预测患者不良预后风险,来辅助制定针对性治疗及干预措施。但本研究结果仍存在一定局限,虽对HRR与MDS患者短期预后的关系进行一定探究,但研究观察时间较短且未观察存活患者病情转归情况及生存质量,未来可对MDS患者病情情况进行深入研究,进一步探究HRR对MDS患者病情转归及生存治疗的影响,提高研究价值。

综上所述,MDS患者存在HRR异常低表达问题,HRR与MDS患者临床预后有密切关系,HRR水平低可增加患者病死率,早期检查患者HRR可用于预测MDS患者不良预后发生风险。