木防己汤治疗湿热痹的研究进展*

王宝娟 付 滨

痹证是由于人体阴阳气血亏虚,风、寒、湿、热等邪气闭阻经络,影响气血运行,导致肢体筋骨、关节、肌肉等处疼痛、重着、酸楚、麻木,或关节屈伸不利、僵硬、肿大、变形的一种疾病[1]。轻者病在四肢关节,重者可内涉脏腑[1,2]。木防己汤为张仲景《伤寒杂病论》中防己类方中的一个,后世医家将其用于痹证的治疗,探索其临床疗效及作用机制,现将相关文献进行梳理。

1 木防己汤历史溯源

木防己汤首载于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》中:“膈间支饮,其人喘满,心下痞坚,面色黧黑,其脉沉紧,得之数十日,医吐下之不愈。木防己汤主之”。该方为寒热并用、补泄兼施之剂,诸药合用可通阳利水,清热补虚,消散饮邪积聚[3]。此方中,木防己苦寒,具有行水化湿、解毒消肿、祛风止痛的作用;石膏辛寒,可清热泻火、除烦止渴;桂枝可温经通脉,发汗解肌;人参甘温,主补气。石膏与木防己相伍,共制桂枝、人参之辛温;木防己与桂枝相伍,辛开苦降,共奏通阳利水之效;方中桂枝与人参相伍,可温阳补虚,化阴邪,暖脾胃,温运水饮[4-6]。当时木防己汤为治疗水饮之方,并未有用于痹证的记载。前人对痹证的治疗,多基于《素问·痹论》中“风寒湿三气杂至,合而为痹”的理念,遵循“祛风、散寒、除湿”的法则[7]。而叶天士治学上求经典,旁参诸家,又多有创新[8],提出了湿热痹的概念,“湿聚热蒸,蕴于经络,寒战热炽,骨节烦痛,舌起灰滞之形,面目萎黄色,显然湿热为痹”。《临证指南医案》中记载:“湿热流著,四肢痹痛”建议用仲景木防己汤法,湿热痹阻于经脉关节,局部气血不通,则生湿热痹阻之证[9]。叶氏将木防己汤去掉了壅补碍湿之人参,用于湿热痹的治疗。其方辛可通,苦可降,寒可除,湿热可清。叶氏以防己为君药,与桂枝、石膏相伍,外可通经止痹,内可清热逐饮,对湿热痹者可根据湿、热各自为盛的程度,灵活调整用药。凡热痹重者,可加寒水石、滑石等清泄阳明而利关节肌肉;凡湿痹重者,可加薏苡仁、茯苓、蚕沙等以通络除湿[10,11]。后吴鞠通扩而充之,在《温病条辨》中制出加减木防己汤(辛温辛凉复法)。《温病条辨·中焦》记载:“暑湿痹者,加减木防己汤主之”,此方组成为“防己六钱、桂枝三钱、石膏六钱、杏仁四钱、滑石四钱、白通草二钱、薏仁三钱……风胜则引,引者加桂枝、桑叶。湿胜则肿,肿者加滑石、萆薢、苍术。寒胜而痛,痛者加防己、桂枝、姜黄、海桐皮”。此处木防己汤去人参加杏仁、薏苡仁、滑石、通草,重点在于宣畅气机,清热利湿,通经除痹,用于暑湿痹证。故吴氏在《温病条辨》中称“此治痹之祖方也”。此方主要是用于痹证,风湿相搏,一身尽痛,复误汗伤表,误下伤里,渴思凉饮,得饮反停,胁胀胸痛,面赤舌绛。现代医家吕英教授将仲景的木防己汤进行发展,创立了木防己类方,如明医堂木防己汤、百合血痹汤和蠲痹止痛方,治疗风湿痹病等疾病[12]。

2 木防己汤治疗湿热痹的研究

类风湿关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎临床多以关节疼痛为主要表现,属于中医“痹证”范畴。其急性期临床多表现为关节肿痛,触之局部有热感,得热痛甚,皮温高,口渴不欲饮,烦闷不安,或有发热,舌质红,苔黄腻,脉濡数或滑数,为“湿热痹”范畴,可用木防己汤治疗。

2.1 类风湿性关节炎(RA)木防己汤对急性期RA有着很好的治疗作用。丁文聪等[13]纳入急性期RA患者,甲氨蝶呤(MTX)+叶酸+木防己汤组(木防己、石膏(先煎)各30 g,麦冬、桂枝各10 g,杏仁、姜黄、生香附、苍术各9 g,甘草6 g),与MTX+叶酸相比,能更好地缓解症状,改善体内氧自由基代谢失衡,维持骨代谢平衡,改善血瘀状态。殷建保[14]给予急性期RA患者MTX+加味木防己汤(桂枝10 g,杏仁12 g,生石膏(先煎)30 g,玄参15 g,木防己30 g,薏苡仁30 g,银花藤30 g)治疗,证实在改善症状及急性期反应物(ESR、CRP)及RF有效。谢政权等[15]给予急性期RA患者MTX+加味木防己汤治疗(木防己30 g,桂枝10 g,石膏15 g,红参片10 g,杏仁12 g,薏苡仁30 g,忍冬藤30 g,玄参15 g),孙娜[16]给予急性RA患者西药与加味木防己汤(木防己12 g,桂枝12 g,生石膏20 g,黄芪20 g,党参10 g,独活12 g,羌活12 g,桑枝15 g,当归20 g,川芎15 g,穿山龙30 g,忍冬藤20 g,乌梢蛇12 g,陈皮12g,甘草 6 g)治疗,得到与殷建保[14]相似的治疗结果,且不良反应发生率降低。

临床研究发现木防己汤能够缓解急性期RA临床症状、降低炎症反应、维持骨平衡。进一步基础研究发现,内原癌基因(C-myc)与类风湿性关节炎患者的发病相关[17,18]。孟明等[19,20]研究发现复方木防己汤(木防己、桂枝、生石膏、红参片、杏仁、薏苡仁、忍冬藤、玄参)能够抑制佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞的类肿瘤样增生,可能通过抑制C-myc活化,介导细胞凋亡,下调ODC基因的mRNA表达、减少多胺生成等多个环节来完成。并在后期进一步研究中发现加味木防己汤能够直接抑制基质金属蛋白酶(MMP)的分泌,抵抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的刺激作用,提示其可能具有调控RA发病的作用。陈冬志等[21]研究证明,加味木防己汤可通过降低血清白介素-1β(IL-1β)、(肿瘤坏死因子-α)TNF-α的含量,从而缓解RA病情,降低足肿胀度,改善体质量及脏器指数,减轻关节水肿,减少淋巴细胞浸润,抑制滑膜增生。

综上所述,木防己汤临床能够缓解RA患者症状,降低炎症反应,维持骨稳态。结合基础研究,考虑可能与抑制C-myc活化,抑制MMP的分泌,以及对细胞因子TNF-a、IL-1β的调控相关。此类研究存在一定的局限性,比如临床研究病例数少,疗程短,缺乏盲法,基础研究选择观察指标单一等问题。

2.2 痛风性关节炎木防己汤对急性痛风性关节炎临床疗效显著,能明显降低炎症反应,降低血尿酸、红沉降率指标,更好地缓解临床症状。詹淑娜[22]观察急性痛风性关节炎患者,服用木防己汤加减(滑石20 g,汉防己30 g,白通草10 g,杏仁10 g,川牛膝20 g,姜黄10 g)联合外敷香连金黄散疗效优于服用双氯芬酸钠肠溶胶囊。王语嫣等[23]临床观察急性痛风性关节炎的患者,发现木防己汤加减(木防己10 g,桂枝15 g,生石膏30 g,杏仁10 g,滑石10 g,炒薏苡仁30 g,山慈菇15 g,土茯苓50 g,苍术20 g,丹参10 g,赤芍10 g)联合西药治疗,在临床疗效、血尿酸(UA)、红细胞沉降率、C-反应蛋白(CRP-C) 、关节疼痛评分、不良反应等方面均明显优于单纯西药治疗;蔡川海[24]发现木防己汤加减(汉防己15 g,杏仁10 g,滑石15 g,桑枝10 g,薏苡仁15 g,生石膏30 g,通草6 g)+双氯芬酸钠缓释片治疗急性痛风性关节炎总有效率高于单纯服用双氯芬酸钠缓释片,且治疗后患者血尿酸及血红细胸沉降率水平均显著下降。由此可见加减木防己汤能够降低患者的血尿酸,抗炎,减少复发,更能够有效改善和缓解患者关节活动受限及相关组织关节肿胀情况,在很大程度上提高疗效,降低不良反应。

2.3 强直性脊柱炎(AS)强直性脊柱炎多由外感湿热,或感受寒湿,郁而化热,湿热相搏,痹阻经络所致。木防己汤能清热利湿,通络止痛,药简效尤,毒副作用少,对湿热痹阻型强直型脊柱炎疗效确切。王秋生[25]观察AS(湿热痹阻型)患者用加减木防己汤(防己15 g,薏苡仁30 g,生石膏30 g,木通10 g,黄柏10 g,海桐皮10 g,桂枝6 g,独活15 g)联合西药的疗效优于单纯西药治疗。

综上所述,木防己汤能够缓解急性痛风性关节炎的临床症状,降低血尿酸、ESR、CRP等指标,治疗强直性脊柱炎有效,但临床研究数量少,病例数少,观察指标单一、缺乏基础研究。今后可以进行大样本的随机对照双盲试验。因痛风性关节炎急性期有自限性,可以考虑缩短观察疗程,更有益于判断中医药的疗效。

3 结语

木防己汤用于湿热痹的治疗逐渐被认可。特别对急性期RA的治疗方面关注度更高。笔者临床也发现木防己汤能够很好地缓解RA症状,特别在缓解关节肿痛症状方面效果明显。疼痛几乎是类风湿关节炎普遍特征[26],是类风湿关节炎亟待解决的问题,其严重影响患者生活质量。DMARDs、生物制剂均可以减轻与高疾病活动性相关的高水平疼痛。然而,能完全缓解疼痛的案例并不多[27],口服糖皮质激素(GCs)对RA有镇痛作用。然而在开始治疗后不久,这种益处最大,超过3个月后,GCs可能无法实现疼痛缓解[28]。大量类风湿性关节炎患者的随机对照试验和真实世界的数据表明,应用JAK抑制剂,其疼痛成分会迅速受到影响。因此,JAK/STAT通路可能直接或间接调节多种细胞因子在介导RA疼痛的各种机制中发挥重要作用[29,30]。那么是否可以提出假说:木防己汤通过JAK/STAT通路缓解RA关节肿痛症状。需要今后通过严格的基础研究加以证实,为该方的临床应用和推广提供依据。