肝素结合蛋白、降钙素原对儿童严重脓毒症的早期诊断价值

徐兰兰，冯晓斌

（江南大学附属儿童医院检验科，江苏 无锡 214000）

感染性疾病是儿科临床的常见病、多发病，当机体对感染的反应超出了自身抗感染的动态平衡时，就有可能发生脓毒症。全球每年有300 万5 岁以下儿童死于感染相关疾病，其中脓毒症是最为重要的原因[1]。严重脓毒症患儿的病死率很高，但多数患儿初次就诊时并未表现出脓毒症的相关症状，随着病情进展，其病情可在入院24 h 内迅速恶化，对患儿的生命安全构成严重威胁[2]。临床医生若能对儿童严重脓毒症做到早期识别，并及时进行救治，会大大改善患儿的预后，降低脓毒症的致死率。有研究发现，C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）等指标能辅助早期判断重症感染患者的病情[3-6]。但重症感染患儿因其有异质性，因此使用上述指标识别重症的效能不高。肝素结合蛋白（Heparin-Binding Protein，HBP）是近年来新发现的一种感染早期诊断指标，其储备在正常人体的中性粒细胞中，当中性粒细胞对体内的异物产生反应时HBP 即可被释放，这种机理可使HBP成为感染性疾病诊断的早期生物标志物[7]。目前临床上对脓毒症生物标志物的研究主要集中在成人，在儿童中的研究有限。本研究通过回顾性观察不同感染患儿HBP、PCT、CRP、FIB 水平的差异，旨在探讨HBP、PCT 对儿童严重脓毒症的早期诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基线资料

本研究收集2022 年1 月至2023 年6 月江苏省无锡市儿童医院病房因感染收治入院的患儿作为研究对象，按照纳入及排除标准进行筛选，最终共纳入患儿176 例，其中男性100 例，女性76 例，年龄0 ～9 岁。本研究通过了江苏省无锡市儿童医院伦理委员会的批准。纳入标准：（1）年龄0 ～18 岁；（2）患儿家长同意参与本次研究。排除标准：（1）临床数据不全；（2）住院时间＜24 h ；（3）出院时诊断未明确。根据患儿病情的严重程度分为严重脓毒症组（32 例）、脓毒症组（69 例）和非脓毒症组（75 例）。非脓毒症组：有感染症状，但不满足《儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015 版）》[8]中关于儿童脓毒症的诊断标准；脓毒症组：满足2015 版专家共识中关于儿童脓毒症的诊断标准，但不满足严重脓毒症或脓毒症休克的诊断标准；（3）严重脓毒症组：满足2015 版专家共识中关于严重脓毒症或脓毒症休克的诊断标准。三组患儿的性别构成及年龄分布相比差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 三组患儿性别构成及年龄分布的对比

1.2 方法

收集所有患儿入院后24 h 内的静脉血，分别按照标准操作流程（SOP）进行HBP、PCT、CRP、FIB检测，检测所用仪器型号分别为JS3000（杭州中翰盛泰）、NRM411-S7（南京诺尔曼）、BC-7500CRP（深圳迈瑞）、ACL TOP（美国IL），所用配套试剂均为仪器原装配套试剂。

1.3 观察指标

比较三组患儿入院时的HBP、PCT、CRP、FIB水平。分析HBP、PCT、CRP、FIB 单独及联合检测对儿童严重脓毒症的诊断价值。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0 软件对数据进行统计分析。计量资料先进行正态性检验，符合正态分布的采用方差分析，以均数± 标准差（±s）表示，非正态分布的以四分位数M（P25～P75）表示，多组间比较用Kruskal-Wallis H 检验，两组间比较用Mann-Whitney U 检验；采用Logistic 回归模型建立联合诊断模型，通过受试者工作特征（ROC）曲线评价各指标对儿童严重脓毒症的预测价值，计算约登指数（Youden index），确定最佳截 断值（Cut-off value），P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿入院时HBP、PCT、CRP、FIB 水平的比较

三组患儿入院时的HBP、PCT、CRP、FIB 水平比较差异有统计学意义（P＜0.05），其中严重脓毒症组和脓毒症组的HBP、CRP、FIB 水平均显著高于非脓毒症组（P＜0.05），严重脓毒症组的HBP、PCT、FIB 水平均显著高于脓毒症组（P＜0.05），严重脓毒症组的PCT 水平显著高于非脓毒症组（P＜0.05）。详见表2。

表2 三组患儿入院时HBP、PCT、CRP、FIB 水平的比较[P50（P25，P75）]

2.2 二元Logistic 回归模型的构建

将非脓毒症组和脓毒症组视为普通组，将HBP、PCT、CRP、FIB 全部纳入二元Logistic 回归模型中，通过向前步进法筛选对儿童严重脓毒症诊断有意义的指标，结果发现只有HBP、PCT 对儿童严重脓毒症的诊断意义重大。重新将HBP、PCT 纳入回归模型，构建儿童严重脓毒症的预测模型，构建的回归方程为：LogitP=-9.994+0.063X1+1.444X2，此模型的准确预测率为97.7%。

2.3 HBP、PCT、CRP、FIB 单项指标及HBP 联合PCT 检测对儿童严重脓毒症的诊断价值

将非脓毒症组和脓毒症组视为普通组，绘制HBP、PCT、CRP、FIB 单 项 指 标 及HBP 联 合PCT检测对儿童严重脓毒症诊断价值的ROC 曲线，见图1，其统计结果见表3。根据统计表可知，单项指标中HBP 对儿童严重脓毒症的诊断价值最高，曲线下面积（AUC）为0.942，其灵敏度为90.6%，特异度为89.6%，最佳截断值为100.13 ng/mL；在所有指标中，HBP、PCT 联合检测诊断严重脓毒症的AUC 最高，为0.988，其灵敏度为93.8%，特异度为99.3%。

图1 HBP、PCT、CRP、FIB 单项指标及HBP 联合PCT 检测对儿童严重脓毒症诊断价值的ROC 曲线

表3 HBP、PCT、CRP、FIB 单项指标及HBP 联合PCT 检测对儿童严重脓毒症的诊断价值

3 讨论

儿童因其各器官尚未发育成熟，对疾病的抵抗力弱，因此一旦发生严重脓毒症就会导致其死亡率大大增加。2016 年国内的一项前瞻性研究[9]表明，严重脓毒症患儿的死亡率可达18.8%。大约四分之一的严重脓毒症患儿在入院时未表现出器官功能异常，但随着病情进展，脓毒症的典型体征会迅速出现，病情进展十分迅速[10]。对于严重脓毒症，临床医生若能在早期给予积极的预防性治疗，可极大地改善患儿的预后，但如何能在早期准确识别严重脓毒症，是儿科医生经常面临的难题[11]。中性粒细胞作为机体抵抗外源性入侵的先头部队，通常在感染的早期即可作出反应，而HBP 是中性粒细胞中的现成储备物[12]，在中性粒细胞受到外界刺激时，89% 的HBP 可以通过外泌的形式极速释放到血液中[13]，这一特性为HBP 对感染性疾病的早期诊断奠定了基础。本研究发现，严重脓毒症、脓毒症和非脓毒症三组患儿的HBP、PCT、CRP、FIB 水平均有显著差异，进一步进行分析显示，严重脓毒症组的HBP、PCT、FIB 均显著高于脓毒症组和非脓毒症组，这与邓俊超等[14]的研究相比，其中HBP、PCT 结果符合。本研究中严重脓毒症组和脓毒症的CRP 水平组间比较差异无显著性，这可能是因为CRP 在患儿脓毒症期间即可达到很高的水平，进展至严重脓毒症时CRP 已无升高空间，从而导致其在严重脓毒症和脓毒症间无差异。本研究通过建立二元Logistic 回归模型显示，HBP、PCT 对严重脓毒症的诊断意义重大，故将二者的预测模型作为联合指标进行了ROC 曲线分析，结果显示，在单项指标中HBP 对儿童严重脓毒症的诊断价值最高，AUC为0.942，其灵敏度为90.6%，特异度为89.6%，最佳截断值为100.13 ng/mL，这与周光耀等[15]的研究结果类似；在所有指标中，HBP、PCT 联合检测诊断儿童严重脓毒症的AUC 最高，为0.988，其灵敏度为93.8%，特异度为99.3%。表明将HBP、PCT 两者结合起来分析对儿童严重脓毒症的早期诊断具有重要价值。

综上所述，在诊断儿童严重脓毒症的相关指标中，HBP 的诊断意义重大，无论灵敏度和特异度都能达到或接近90%，而HBP、PCT 联合检测能进一步提升HBP 在诊断儿童严重脓毒症中的灵敏度和特异度。因此，联合检测HBP、PCT 水平对儿童严重脓毒症的早期诊治具有重要的指导意义。