阿美替尼联合放疗治疗不可手术的Ⅲ期EGFR突变非小细胞肺癌的临床疗效

董 雷 黑龙江省佳木斯市中心医院胸外科 154002

非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80%以上,且约有75%的患者在Ⅲ～Ⅳ期被确诊,失去了手术治疗的机会[1]。当前对于晚期NSCLC主要以顺铂等药物化疗为主,虽然延长了患者的生存时间,但患者复发率依然较高,死亡依然普遍。放疗作为治疗NSCLC脑转移的主要手段,虽然能够在一定程度上提升患者生存期,但由于其使用剂量限制比较严格,可能对认知功能造成短期影响,因此应用具有一定局限性[1]。另外,临床实践发现多数NSCLC患者会伴随表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的突变,导致EGFR活性增强的同时,促进NSCLC转移与发展。阿美替尼作为临床上常用的EGFR突变NSCLC的一种靶向药物,为我国自主研发的三代EGFR-TKI药物,可抑制EGFR突变晚期NSCLC疾病的发展[2]。然而,在常规化疗联合放疗基础上增加阿美替尼是否能够进一步抑制EGFR突变晚期NSCLC疾病的发展进程尚无确切定论。因此,本文探讨阿美替尼联合放疗治疗不可手术的Ⅲ期EGFR突变NSCLC的临床疗效,具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2020年1月我院收治的60例Ⅲ期EGFR突变晚期NSCLC患者,应用随机数字表法分为两组,每组30例。观察组中男17例,女13例,平均年龄(65.28±4.63)岁,淋巴结转移:有17例,无13例,肿瘤分化程度高23例,中低7例,肿瘤大小(3.58±0.24)mm;对照组中男19例,女11例,平均年龄(66.11±5.28)岁,淋巴结转移:有20例,无10例,肿瘤分化程度高26例,中低4例,肿瘤大小(3.65±0.37)岁。两组患者一般资料对比无明显差异(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 选择标准 纳入标准:所有患者均符合晚期NSCLC诊断标准,且EGFR驱动基因为阳性[3];一线治疗或二线治疗后进展、不耐受,且临床分期为Ⅲb期[3];生存期≥3个月;均为腺癌;年龄≥18岁;对本研究所用药物无过敏现象;患者对本研究知情同意。排除标准:对本研究所用药物过敏者;合并严重心、肾、肝等重要脏器功能异常者;合并糖尿病史或心脏相关疾病者;合并胸腔积液、肺水肿、哮喘等其他呼吸道疾病者。

1.3 方法 所有患者均采取顺铂+培美曲塞(PP方案)进行化疗,具体方法为:第1天采取注射用培美曲塞二钠(南京先声东元制药,H20133215,0.1g)静脉滴注,每次500mg/m2。第2 天给予注射用顺铂(齐鲁制药,H37021358,10mg)静脉滴注,每次75mg/m2。21d作为1个周期,共化疗6个周期,每个周期需间隔7d。对照组:采取PP方案化疗+放疗,具体方法为:进行CT定位后,应用eclipse三维治疗系统,应用6MV-X射线,单次的放疗剂量为2Gy左右,1次/d,5次/周,总体剂量为40Gy。观察组:采取PP方案化疗+放疗+阿美替尼,具体方法为:放疗与对照组相同,另采取甲磺酸阿美替尼片(江苏豪森药业集团有限公司,H20200004,55mg/片)口服治疗,1次/d,110mg/次,空腹或餐后服用,直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。

1.4 观察指标 (1)应用RECIST标准进行疗效评价,患者肺癌实体病灶总和与最小值增加约20%,且半径的总增加绝对值>5mm或出现新病灶可认定为病情进展(PD);患者肺癌实体病灶总和与最小值不仅达不到病情进展的标准也达不到缓解标准为病情稳定(SD);以临界半径的总和为参照,所有目标病灶半径的总和至少减小30%为缓解(PR);影像学检查发现患者体内肿瘤全部消失为完全缓解(CR)。疾病控制率(DCR)=SD+CR+PR,客观缓解率(ORR)=PR+CR[4]。(2)所有患者在治疗前与治疗3个月后采空腹静脉血5ml,离心后分离血清,检测血清中人细胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)、糖类抗原125(CA125)肿瘤标志物表达水平,检测方法为电化学发光法。并使用抗体夹心酶联免疫吸附法检测碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)血管生成因子的表达水平。(3)观察并记录两组患者无进展生存期(PFS),总生存期(OS),其中PFS定义为患者从接受放化疗及靶向治疗的第1天到疾病进展的总时间,OS定义为患者接受放化疗及靶向治疗的第1天直到末次随访或死亡时间。(4)观察并记录两组患者治疗过程中出现的不良反应情况,并依照WHO标准将不良反应分为0～Ⅳ级,级别越高代表不良反应越严重。

2 结果

2.1 两组治疗效果对比 观察组患者ORR和DCR均高于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组治疗效果对比[n(%)]

2.2 两组血管生成因子与肿瘤标志物水平对比 治疗前两组患者bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平对比无明显差异(P>0.05);治疗后两组患者上述指标水平均降低,且观察组低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组血管生成因子与肿瘤标志物水平对比

2.3 两组不良反应对比 两组患者0～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级不良反应情况对比无明显差异(P>0.05),见表3。

表3 两组不良反应对比

2.4 两组生存情况对比 观察组中位PFS为11.26(2.38～24.13)个月,高于对照组的9.25(2.24～17.22)个月,差异具有统计学意义(χ2=4.536,P=0.041),见图1a。观察组中位OS为21.23(4.84～62.73)个月,高于对照组的16.52(5.27～50.27)个月,差异具有统计学意义(χ2=5.262,P=0.022),见图1b。

a b图1 两组患者治疗后生存曲线图

3 讨论

随着临床医学发展和对晚期NSCLC治疗方案研究深入,更多学者对靶向治疗联合常规化疗以及放疗等相关模式研究,逐渐成为了当前晚期NSCLC的一线治疗方案[1]。对于晚期NSCLC的EGFR基因突变患者来说,EGFR基因突变是NSCLC常见的驱动基因突变模式,其发生率逐渐增高,约占所有NSCLC患者的50%以上[5]。而EGFR被激活之后,机体下游的酪氨酸酶会出现磷酸化反应,促发信号传导,促使肿瘤新生血管生成。因此,采取酪氨酸激酶对EGFR内部信号通路进行有效阻断,也成为了当前晚期恶性肿瘤的一项重要治疗方式[5]。因此,本研究针对我院NSCLC晚期患者采取阿美替尼联合放疗,希望能够为临床提供参考意见。

本文结果显示,采取阿美替尼联合放疗治疗可提升不可手术的Ⅲ期EGFR突变NSCLC的临床疗效。这是因为,放疗能够激活EGFR信号传导通路,进一步促进细胞增殖,增强DNA修复效果,导致细胞周期蛋白D1活化,导致进入对于放射敏感的G2-M细胞减少,进而导致放疗抵抗效果。同时早期联合放疗可以延迟阿美替尼耐药,与其产生协同治疗NSCLC的效果[2]。晚期肺癌发展的一个重要基因为EGFR基因,EGFR突变后会活化细胞通路,促进肺癌细胞增殖与转移,因此,采用EGFR-TKI可对细胞内相关激酶进行活化,进一步对肿瘤细胞的增殖与转移产生抑制作用[2]。阿美替尼作为EGFR-TKI药物的一种,以氨基嘧啶环为核心,可以通过EGFR酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点处的不饱和丙烯酰胺键与半胱氨酸-797相互作用并不可逆地结合,进一步抑制酪氨酸激酶活化,阻断信号传导,抑制肿瘤新生血管生成,进而提升NSCLC的临床治疗效果[6]。本文中,治疗后两组患者bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平均降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。肿瘤的生长与转移多依赖新生血管形成,而血管形成是比较复杂的一个调控过程,涉及多基因、多途径和多分子。VEGF和bFGF属于促血管生成的重要生长因子,当晚期NSCLC患者机体内VEGF和bFGF水平升高,则表明患者机体内部肿瘤细胞具有较强的转移和增殖能力,容易形成新生血管。血清Cyfra21-1、CA125水平升高会缩短患者的生命期,进而影响恶性肿瘤患者的预后效果。细胞角蛋白作为常见的肿瘤免疫组织化学标记物,多表达于间皮细胞和上皮细胞中。有研究发现[7],癌症患者血清细胞角蛋白高于健康群体。因此,Cyfra21-1水平越高代表癌症患者的生命周期越短,预后越差。糖类抗原125也叫做黏蛋白16,是常见的肿瘤标志物的一种。研究发现[7],糖类抗原125能够在某些癌症患者特定类型血液中表达水平升高,是判定肿瘤良恶性的重要蛋白。本文中,观察组bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平低于对照组,证明了阿美替尼联合放疗对于EGFR突变NSCLC具有显著的治疗效果,本文结果显示,阿美替尼联合放疗治疗可增加Ⅲ期EGFR突变NSCLC患者生存期。这可能是因为,阿美替尼能使逆转ABCB-1过表达肿瘤细胞的多重耐药,使其对化疗重新敏感,意味着使用过阿美替尼的患者再行化疗可获得良好的疗效,进一步提升患者生存期。本文中,两组患者0～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级不良反应情况对比无明显差异(P>0.05),提示在常规放化疗基础上联合阿美替尼安全性较高。

综上所述,阿美替尼联合放疗治疗不可手术的Ⅲ期EGFR突变NSCLC能够提升其临床疗效,降低机体肿瘤标志物水平和血管生成因子水平,提升患者生存期,且安全性较高,值得临床应用推广。