维持性血液透析患者发生射血分数保留型心力衰竭症状的影响因素

李健 杜小红 刘萍 方燕 张家庆

心力衰竭（heart failure，HF）是血液透析患者常见并发症，据统计，美国透析患者中HF患病率约为40%［1-2］，我国透析患者的HF总体患病率约为44%［3］。研究［4］发现，HF患者中约50%属于射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HF-pEF）。HFpEF已经成为HF发病率、病死率的首要原因，且医疗总费用也高于其它类型HF［5］。近期一项回顾性队列研究显示，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者合并HF中约70%以上为HFpEF［6］。而在透析患者中，HFpEF同样是发生率较高的一种HF类型。国外一项前瞻性研究发现，在伴有HF的维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，约81%为 HFpEF［7］。国内学者研究发现，MHD患者合并HF中约72.4%为HFpEF。合并HFpEF的MHD患者生活质量较差，住院率高且生存率低［8］。因此，降低MHD患者HFpEF的发生风险对MHD患者的预后及生活质量的提高具有重要意义。本研究旨在回顾伴HFpEF症状的MHD患者临床资料，分析此类患者出现心衰症状的影响因素，为预防MHD患者发生HF-pEF症状提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年12月期间于中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院门诊行规律血液透析的90例患者，其中男性55例，女性35例；年龄23～89岁，平均（62.12±14.41）岁。血液透析方式：每周透析3次，每周透析时间＞10小时；透析机型号为金宝AK96，透析器均为高通量透析器（德朗B-16H、B-18H），透析液为碳酸氢盐透析液。根据是否发生HFpEF症状分为HFpEF组（n=45例）和非HFpEF组（n=45例），HFpEF组患者的诊断符合《中国心力衰竭诊断及治疗指南2018》［9］中关于HFpEF的诊断标准：（1）有心力衰竭症状或体征；（2）左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%；（3）血清利钠肽升高，并符合以下至少1条：①左心室肥厚和∕或左心房扩大，②心脏舒张功能异常。两组患者性别、透析龄及血管通路比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。病例纳入标准：①年龄≥18岁；②透析龄＞3个月；③符合上述HFpEF诊断标准中的第（2）条和（3）条。排除标准：①有扩张性心肌病、肥厚性心肌病及风湿性心脏瓣膜病患者；②6个月内发生急性心肌梗死患者；③严重感染性疾病或晚期肿瘤患者；④临床资料不全患者。本研究经我院伦理委员会批准（伦理审批文件号：202309004）。

1.2 方法 通过医院血液净化管理系统，以患者的具体纳入研究时间点为限，收集所有患者近期人口学资料、心脏超声相关指标、血清N末端B型利尿钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）等相关实验室资料。同时通过血液净化管理系统回顾患者纳入研究时间点前一个月内透析相关指标。对两组患者上述临床资料进行单因素分析，对有统计学差异指标进行多因素回归分析，观察导致MHD患者出现HFpEF症状的影响因素。同时评价NT-proBNP对总体及不同年龄组MHD患者发生HFpEF症状的预测效能。

1.3 观察指标

1.3.1 人口学资料 记录两组患者年龄、性别、透析龄、透析干体重、透析血管通路、伴发病及降压药物使用情况。

1.3.2 实验室检查资料 记录两组患者3个月内最近一次实验室检查资料，包括血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血清清蛋白（serum albumin， SAlb）、血钙（serum calcium， SCa）、血磷（serum phosphorus， SP）、三酰甘油（triglycerides， TG）、总胆固醇（total cholesterol， TCho）、全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）及NT-proBNP水平。

1.3.3 心脏超声指标 两组患者半年内均有心脏超声检查资料，记录最近一次心脏检查资料，包括左心房内径（left atrial diameter，LAD）、室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左室舒张末内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及E∕A比值。

1.3.4 透析指标 记录两组患者纳入研究时间点前一个月内每次透析间期体质量增长数，取平均值后计算体质量增长率（体质量增长率=体质量增长数∕透析干体重×100）。同时记录每次透析前收缩压、舒张压，并取平均值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0进行数据统计分析。对NT-proBNP行自然对数转换为Ln NT-proBNP；计量资料中符合正态分布数据采用表示，两组间均数比较采用t检验，偏态分布资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数和率表示，组间比较采用χ2检验。多因素分析采用二元logistic回归分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）评价NT-proBNP对总体及各年龄组MHD患者发生HFpEF症状的预测作用，并确定最佳截断值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 HFpEF组平均年龄、合并糖尿病史比例、血iPTH水平、Ln NT-proBNP、左心房内径及体质量增长率均高于非HFpEF组，差异有统计学意义（P＜0.05），而Hb水平和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）类药物使用率低于非HFpEF组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 MHD患者发生HFpEF症状的多因素分析 以是否发生心衰症状为因变量，根据单因素分析结果，将年龄、糖尿病史、Hb、iPTH、Ln NT-proBNP、体质量增长率、使用ARB药物、LAD作为自变量，变量赋值见表2。采用进入法进行二元logistic回归分析。结果显示Ln NT-proBNP与体质量增长率是MHD患者发生HFpEF症状的独立危险因素（P＜0.05），而使用ARB药物是独立保护性因素（P＜0.05）。见表3。

表2 logistic回归分析变量及赋值

表3 MHD患者发生HFpEF症状的影响因素

2.3 NT-proBNP对总体MHD患者发生HFpEF症状的预测作用 采用ROC曲线分析显示，NT-proBNP预测总体MHD患者发生HFpEF症状的AUC为0.776（95%CI：0.678～0.873，P＜0.05），最佳截断值为2 326.5 pg∕mL，灵敏度为84.4%，特异度为64.4%。见图1。

图1 NT-proBNP预测总体MHD患者发生HFpEF的ROC曲线

2.4 NT-proBNP对不同年龄组MHD患者发生HFpEF症状的预测作用 NT-proBNP预测≤50岁、50～75岁及≥75岁的MHD患者发生HFpEF症状的AUC分别为0.817（95%CI：0.640～0.993，P＜0.05）、0.825（95%CI：0.702～0.948，P＜0.05）及0.795（95%CI：0.585～1.000，P＜0.05），最佳截断值分别为2 326.5 pg∕mL、2 734.0 pg∕mL及4 506.5 pg∕mL，灵敏度分别为87.5%、69.2%及81.8% ，特异度分别为66.7%、90.9%及75.0%。见图2。

图2 NT-proBNP预测不同年龄段MHD患者发生HF-pEF的ROC曲线

3 讨论

研究表明，40%～60%的HF患者存在左室收缩功能正常或接近正常，即表现为HFpEF［10］。在此类患者中左室舒张功能障碍（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）被认为是导致HFpEF症状发生的主要原因。HFpEF是CKD患者左室功能障碍的常见表现［11］，而LVDD和左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是MHD患者最常见的心脏超声表现［12］，这使得MHD患者更容易并发HFpEF。MHD患者一旦出现HFpEF相关症状，如胸闷、气促及不同程度劳力性呼吸困难等，将导致患者生活质量下降，并且增加患者住院率及死亡风险。然而，临床上合并LVH或LVDD的MHD患者并非都会出现劳力性呼吸困难等HFpEF症状。因此，研究导致MHD患者出现HFpEF症状的影响因素对临床上预防MHD患者发生HFpEF具有重要意义。

透析患者发生HF的传统危险因素包括高龄、吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病、脂代谢紊乱等，而容量超负荷被认为是HF患者的重要原因之一［13］。MHD患者随着残余肾功能的减退，尿量逐渐减少，加之透析间期水分控制不佳，多数MHD患者于透析前都存在容量超负荷。长期慢性容量超负荷，使得左心室舒张末容积增加，心室肌纤维反复被拉伸，最终导致心肌失代偿，诱发心力衰竭的发生［14］。本次研究结果发现，出现HF-pEF症状的MHD患者透析间期体质量增长率高于无心衰症状的MHD患者，差异有统计学意义（P＜0.05），且经多因素分析后也提示体质量增长率是发生HFpEF症状的独立危险因素，表明容量负荷是MHD患者发生HFpEF症状的主要原因之一。由于透析间期体质量增加过多导致患者透析超滤量增加，进一步导致透析中低血压发生率升高，反复透析低血压的发生又会导致心肌缺血再灌注损伤，最终加重心脏纤维化［15］。Koell等［16］在一项关于HFpEF的大型队列研究中发现，容量超负荷与较高的心血管原因住院率和死亡率相关。并且该研究发现，无论肾功能状态如何，控制合适的容量状态都具有良好的临床结局。因此，准确评估及维持MHD患者的透析干体重对预防HFpEF的发生具有重要意义。另外，贫血及继发性甲状旁腺功能亢进是MHD患者常见并发症［17］。研究显示，贫血与透析患者发生HF显著相关［18］，而甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可通过诱导心肌间质纤维化，加重心肌肥厚，从而影响患者心脏功能［19］。本研究结果也显示血红蛋白水平与iPTH水平在两组患者中具有差异性（P＜0.05），表明贫血及iPTH对MHD患者发生HFpEF也起到一定作用，但经年龄、糖尿病史等因素校正后发现Hb及iPTH并非MHD患者发生HFpEF的独立影响因素。

NT-proBNP对一般人群发生HF的筛查及诊断具有明确的临床意义［20］，并且在对HF的诊断时，NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能水平进行分层。然而，NT-proBNP对于透析患者诊断HF的最佳临界值尚缺乏统一标准。国内指南［9］中指出，对肾功能衰竭［GFR＜60 mL∕（min·1.73m2）］患者HF诊断中建议将NT-proBNP＞1 200 ng∕L作为诊断临界值，但未进一步考虑慢性肾脏病不同分期、年龄及不同透析方式对该指标的影响。国外学者［21］在对终末期肾衰竭患者的一项横断面研究显示，ESRD患者NT-proBNP的最佳临界值为11 215.2 ng∕L，但该研究人群主要纳入的是射血分数减低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者。因此，NT-proBNP对MHD患者诊断HFpEF的最佳临界值仍不清楚。本研究结果显示NT-proBNP预测总体MHD患者发生HFpEF症状的ROC曲线下面积达0.776，且最佳截断值为2 326.5 pg∕mL（灵敏度为84.4%，特异度为64.4%）。进一步通过年龄分层后进行ROC曲线分析显示，NT-proBNP对≤50岁、50～75岁及≥75岁MHD患者发生HFpEF症状均具有较好的预测作用。结果表明以年龄分层的NT-proBNP水平来判断MHD患者是否会发生HFpEF症状具有一定临床意义。但这一结果还有待于进一步大样本前瞻性研究来加以验证。

在HF药物治疗方面，ARB类药物对透析合并HFrEF患者的治疗获益已得到多数研究支持［18，22］。近年来，关于沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者的疗效研究较多［23］，且其治疗CKD合并HFpEF患者的疗效及安全性也得到肯定［24］。然而，单纯ARB类药物对于MHD患者合并HFpEF是否获益尚缺乏明确证据。本研究发现，ARB药物在无心衰症状MHD患者中使用比例更高，且多因素分析结果显示，使用ARB药物是MHD患者发生HFpEF的独立保护性因素（OR=0.229，P＜0.05），表明使用ARB药物可能对MHD患者预防HFpEF症状的发生有利。但由于本研究样本量较小，不排除由于用药习惯导致的偏倚，因此该结果还有待于临床大样本的前瞻性随机对照研究加以证明。

综上所述，控制透析间期体质量增长可降低MHD患者发生HFpEF症状的风险，而使用ARB类药物可预防HFpEF症状的出现。此外，监测NT-proBNP对LVEF正常的MHD患者发生心衰症状具有一定的预测作用。但由于NT-proBNP水平在不同年龄及合并症MHD患者中的不稳定性，对判断HFpEF的准确预测临界值还有待于进一步探究。