替雷利珠单抗联合培美曲塞、顺铂化疗在晚期肺癌患者中的应用效果分析

王子慧，王永，王汉林

（1.兰陵县人民医院肿瘤化疗科，山东临沂 277700；2.兰陵县人民医院心内科，山东临沂 277700）

肺癌是临床常见恶性肿瘤，早期患者多无明显症状，随着病情进展，会出现呼吸困难、咳血等症状，此时病情多处于晚期，已失去最佳手术时机[1]。化疗是晚期肺癌的首选方案，可杀死癌细胞，预防疾病进展，对延长患者生存期具有一定价值，但化疗过程中会对正常组织细胞造成一定损伤，导致疗效降低、免疫功能下降等，增加复发、转移风险[2]。近年来，随着靶向治疗技术的持续发展，临床发现肿瘤细胞转移、复发与免疫逃逸能力紧密相关， 免疫治疗愈发受到临床重视。替雷利珠单抗是一种PD-1 抑制剂，可与肿瘤细胞表面PD-L1 结合，阻断内源性PD-L1、PD-1 结合，以降低肿瘤细胞免疫力，现已在食管癌、肝细胞癌等治疗中广泛应用，但对于其在晚期肺癌患者中的应用效果尚需进一步研究[3]。 基于此，本研究选择2020 年10月—2022 年12 月兰陵县人民医院收治的92 例晚期肺癌患者为对象， 分析替雷利珠单抗联合培美曲塞、顺铂化疗的临床效果。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择兰陵县人民医院收治的晚期肺癌患者92 例为研究对象。纳入标准：符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018 版）》[4]肺癌的诊断标准；肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期；凝血功能均正常；精神无障碍。 排除标准：合并其他恶性肿瘤者；存在急慢性感染者；合并肝、肾等器质性疾病者；对本研究所用药物不耐受者。 本研究获院医学伦理委员会审批，患者、家属均签署同意书。按照随机数字表法分为对照组和观察组，各46 例。对照组男25 例，女21 例；年龄52～75 岁，平均年龄（63.54±3.61）岁；腺癌27 例，鳞癌19 例；肿瘤分期Ⅲ期30例，Ⅳ期16 例。观察组男26 例，女20 例；年龄50～78岁，平均年龄（63.61±3.65）岁；腺癌25 例，鳞癌21 例；肿瘤分期Ⅲ期28 例，Ⅳ期18 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组

对照组采用培美曲塞（湖南科伦制药有限公司，国药准字H20223539，规格：100 mg）、顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20213819，规格：50 mL:50 mg）化疗。化疗第1 d，静脉滴注培美曲塞500 mg/（m2・d）；化疗第1～3 d，静脉滴注顺铂25 mg/（m2・d），化疗前将培美曲塞、 顺铂溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液（陕西诚信制药有限公司， 国药准字H61023395，规格：100 mL:0.9 g）稀释，滴注时间≥30 min，以21 d 为一个化疗周期，共治疗4 个周期。

1.2.2 观察组

于对照组基础上，观察组联合替雷利珠单抗（广州百济神州生物制药有限公司，国药准字S20190045，规格：100 mg/瓶）治疗，200 mg/次，将其溶于200 mL 0.9%氯化钠溶液中，进行静脉滴注，第1 次滴注时间≥60 min，若患者耐受良好，后续滴注时间≥30 min即可，以21 d 为一个治疗周期，共治疗4 个周期。

1.3 观察指标

（1）临床疗效。完全缓解（CR）：患者经治疗，肿瘤病灶完全消失，未出现新病灶。 部分缓解（PR）：患者经治疗，病灶最长径总和减少幅度≥30%。稳定（SD）：患者经治疗，病灶最长径总和减少幅度＜30%，或增加幅度＜20%。 进展（PD）：患者经治疗，病灶最长径总和减少幅度≥20%，或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。（2）肿瘤标志物。治疗前后，抽取患者5 mL 空腹肘静脉血，离心分离血清，通过酶联免疫法检测血清癌胚抗原 （CEA）、 细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）。 （3）免疫功能。 治疗前后，抽取患者5 mL 空腹肘静脉血，采用流式细胞仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，粤食药监械20142400295，型号：BriCyte E6）检测T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。 （4）不良反应。统计两组恶心、贫血、疲乏、甲状腺功能异常、皮疹等发生情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。 计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（x依s）表示，组间比较采用t检验。P约0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组晚期肺癌患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组晚期肺癌患者肿瘤标志物比较（±s）

表2 两组晚期肺癌患者肿瘤标志物比较（±s）

组别CEA（mg/mL）治疗前治疗后CYFRA21-1（mg/mL）治疗前治疗后CA125（U/mL）治疗前治疗后对照组（n=46）观察组（n=46）t 值P 值116.78±12.66 115.69±12.45 0.416 0.678 46.81±5.39 27.42±3.63 20.237 0.000 19.83±2.18 19.89±2.61 0.120 0.905 9.88±1.67 5.42±1.05 15.334 0.000 62.19±5.26 62.88±5.95 0.589 0.557 50.14±3.19 43.62±2.47 10.961 0.000

2.3 两组免疫功能比较

治疗前，两组免疫功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组， 组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组晚期肺癌患者免疫功能比较[（±s），%]

表3 两组晚期肺癌患者免疫功能比较[（±s），%]

组别CD3+治疗前治疗后CD4+治疗前治疗后CD8+治疗前治疗后对照组（n=46）观察组（n=46）t 值P 值44.12±3.05 44.21±3.20 0.138 0.891 48.03±5.14 53.99±5.47 5.385 0.000 38.99±2.73 38.62±2.85 0.636 0.527 45.39±3.75 49.47±3.99 5.724 0.000 32.35±2.82 32.85±2.74 0.863 0.391 30.27±1.93 27.15±1.69 8.249 0.000

2.4 两组不良反应发生情况比较

对照组治疗期间出现恶心3 例、贫血3 例、疲乏2 例、甲状腺功能异常2 例、皮疹3 例，不良反应发生率为28.26%；观察组治疗期间出现恶心4 例、贫血4例、疲乏3 例、甲状腺功能异常3 例、皮疹2 例，不良反应发生率为34.78%。两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（χ2=0.453，P=0.501）。

3 讨 论

肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，病因未明，临床认为与吸烟、职业暴露、空气污染等因素均相关，近年来发病率逐渐上升，严重威胁患者生命安全[5]。晚期肺癌患者病情较重，已错过最佳手术时机，多采用化疗治疗，培美曲塞、顺铂是临床常用化疗方案，培美曲塞能够催化叶酸多谷氨酸转换为多聚谷氨酸盐，使胸苷酸合成酶活性降低，拮抗叶酸生成，有效抑制肿瘤细胞繁殖；顺铂可损伤肿瘤细胞，促使肿瘤细胞DNA 变异，进而抑制其复制功能[6-7]。 然而，近年来临床研究发现，肿瘤进展、转移与免疫功能密切相关，免疫治疗逐渐成为肿瘤研究的新方向。

CEA 是广谱肿瘤标志物，在多种恶性肿瘤中均有表达；CYFRA21-1 在上皮细胞中广泛存在，肺癌患者体内呈高表达水平；CA125 为非特异性肿瘤标志物，其水平变化可预测晚期肺癌患者生存期[8]。 本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，治疗后CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均低于对照组，CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组（P＜0.05），两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示在晚期肺癌患者中采用替雷利珠单抗联合培美曲塞、顺铂化疗治疗对降低血清肿瘤标志物水平、改善免疫功能效果显著，且安全性高。其原因为PD-1 是免疫球蛋白家族成员，存在于激活T 细胞、B细胞中，能够稳定机体正常免疫机制，防止发生免疫性疾病；PD-L1 作为PD-1 配体， 与PD-1 结合会阻滞招募蛋白酪氨酸酶-1，使下游信号通路受阻，影响细胞因子释放，最终导致T 细胞失活。 替雷利珠单抗属于PD-1 抑制剂，能够阻断肿瘤细胞PD-L1、PD-1结合，促进T 细胞增殖与分化，进而有效改善T 淋巴细胞亚群值，增强患者免疫功能[9-10]。 同时，替雷利珠单抗能够提高T 细胞对肿瘤病灶的识别能力，增强其杀伤作用，从而提高抗肿瘤效果，降低血清肿瘤标志物水平。

综上所述，替雷利珠单抗联合培美曲塞、顺铂化疗治疗晚期肺癌患者效果显著，能够降低血清肿瘤标志物水平，改善免疫功能，且具有较高安全性。