Erdheim-Chester病6例临床及影像学特征分析

尹永芳，唐永华，梁 妍，陈志仁，费晓春

（1.吉林省人民医院放射科，吉林长春 130000；2.上海交通大学属瑞金医院海南医院放射科，海南琼海 571400；3.上海交通大学附属瑞金医院病理科，上海 200025）

Erdheim Chester 病(Erdheim-Chester disease，ECD)是一种罕见的、多系统受累的非朗格汉斯组织细胞增生症，真实发病率尚不明确。近年来，该病逐步被人们认识，由于诊断困难，该病患者常被误诊或诊断延迟。本病患者可存在多系统受累，除骨骼系统外，常可累及中枢神经系统、腹膜后、肾、心血管、肺、眼眶、皮肤、乳腺、鼻腔黏膜等[1]，最终确诊本病则依靠病理学检查和基因检测。在诊疗过程中，影像学检查对于ECD 的诊断、评估及随访至关重要。自1930 年Erdheim 和Chester[2]首次报道ECD 以来，医学文献中的相关病例数量不足1 000例[3]，国内大多数都以个案形式报道，且大部分病例为单独一个部位或一个系统多处部位受累[4]，其影像学表现多以骨骼系统骨质硬化为特点。本研究总结6例资料完整的出现多系统受累的ECD 患者，例数较多，分析其临床、影像学表现、病理学特征，以增加临床医师对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019 年3 月至2022 年2 月间上海交通大学附属瑞金医院住院病例及病理科接收的6 例ECD 患者。主诉以中枢性尿崩、共济失调、下肢疼痛以及眼眶周黄色斑块为主。及对其临床及影像学表现、病理学特征（其中3 例为其他医院提供病理切片的会诊病例）进行综合分析。

1.2 方法

1.2.1 病理学检查

苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色和免疫组织化学染色，标本经3．7%中性甲醛液固定、常规脱水、石蜡包埋，4 μm 厚切片，采用EnVision 两步法行免疫组织化学染色。一抗包括CD34、CD68、S-100、CD1α、Langerin 和AE1/AE3 等均购自丹麦Dako 公司。以已知阳性组织作为阳性对照，以PBS 代替一抗作为阴性对照。CD34、CD68、CD1α、Langerin 和AE1/AE3 等以细胞质和细胞膜棕黄色颗粒状染色为阳性。S-100以细胞核染色为阳性。所有病理资料均由两名高年资医师阅读分析，当两者意见分歧时，通过讨论达成一致。

1.2.2 基因检测

采用白片标本类型，利用人类BRAF基因突变检测试剂盒（厦门艾德生物）进行ARMS-PCR检测，检测位点仅为BRAF基因V600E，检测过程中设置阳性对照、阴性对照，以控制检测质量。

1.2.1 ECD的诊断标准

ECD诊断需结合病理组织学表现、临床和影像学特征进行综合判断[5]。目前无明确的诊断标准。病理特征性组织学表现为泡沫样或脂肪沉积的组织细胞浸润伴纤维化伴Touton 巨细胞，免疫组化CD68 阳性、CD163 阳性、Factor Xllla 阳性、S100 阴性或弱阳性、CD1a 阴性、Langerin 阴性，常常检测BRAF V600E 突变。临床表现多以中枢性尿崩、共济失调、下肢疼痛以及眼眶周黄色斑块为主要特点。影像表现多以双侧上下肢长骨对称性骨质硬化为主要特点。

1.2.2 影像学检查

影像学评估包括病灶、形态、大小、密度或信号、强化特征等。

数字X 线平片摄影检查采用常规拍摄骨盆正位片，上下肢长骨摄正侧位片。CT 检查采用GE 公司（64 排或256 排）螺旋CT 扫描仪，常规管电压120 kV，管电流范围350～550 mA 或自动管电流调试，层厚0．625～3．000 mm，螺距不等；增强扫描采用高压注射器，剂量范围60～90 mL，流速3．0～4．5 mL/s。MRI检查采用西门子公司1．5 T 或3．0 TMRI 扫描仪，扫描序列包括T1 加权成像（T1-weighted image）、T2 加权成像（T2-weighted image）、T2 加权脂肪抑制序列（fat-suppression T2-weighted image）、脑脊液抑制序列（fluid attenuated inversion recovery）、扩散加权成像DWI（Diffusion weighted imaging）、顺磁性对比剂增强检查（T1-weighted image Gadopentetate-dimeglumine）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging）。

PET/CT检查采用GE公司（Discovery MI）机型，18F-FDG 的注射剂量为0．1～0．12 mCi/kg，检查前空腹6 小时以上并确保注射时血糖在11．0 mmol/L 以下。注射后40～90 min 内显像。显像参数：CT 电压120 KeV，电流120～150 mA，层厚3．75 mm，PET 进床速度为1．5 mm/s，扫描范围颅顶至大腿中上1/3，重建方式为Q．Clear。读片使用GE（Xeleris 4 DR）工作站。

所有影像学资料均由两名高年资医师阅读分析，当两者意见分歧时，通过讨论达成一致。

2 结果

2.1 临床表现及累及系统（见表1）

表1 患者临床资料、临床诊断及病理诊断Table 1 Clinical data,clinical diagnosis and pathological diagnosis of ECD patients

6 例患者的年龄为11～64 岁，其中4 例患者的年龄为11～33 岁，中位年龄为19．25 岁。患者的男女比例为2∶1。6 例患者中，2 例以中枢性尿崩起病，其中1 例发病后症状加重，出现小脑共济失调症状和饮水呛咳，另外1例后期出现吞咽困难。3例有皮肤异常（包括1 例头皮红皮疹伴瘙痒及轻度脱发，双侧下睑内眦处出现米粒大小黄色赘生物和1 例银屑病并伴有骶部皮肤破损渗出）；2 例肘关节疼痛和1例双下肢疼痛，均出现运动后加重；1例出现食欲减退、双下肢水肿、全身无力症状；1 例左上腹触及肿块。

6 例均行X 线平片摄影或CT 检测，3 例行MRI检查，3 例行PET/CT 检查，这些影像检查在病例诊断之前，诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis,LCH)4 例，小脑共济失调2例，皮肤黄色肉芽肿1例，其他未作出明确临床诊断。6例有5例累及骨骼系统，5例累及皮肤和皮下软组织、5 例累及中枢神经系统，2 例累及心血管系统，2例累及呼吸系统，1例累及腹膜后间隙，1例累及肾脏。

2.2 病理学及基因检测

6 例患者均经病理诊断为ECD，包括1 例ECD合并LCH 即混合型ECD-LCH。6 例中4 例患者行基因检测，其中2 例患者存在BRAFV600E 基因突变，2 例BRAFV600E 基因阴性；1 例为ECD 合并LCH即混合型ECD-LCH，为较典型病例（见图1）。

图1 右侧上臂肿块病理检查结果Figure 1 Pathological examination findings of right upper arm mass

图2 病理结果Figure 2 Pathological findings

病理组织学特点为泡沫样或脂肪沉积的组织细胞浸润伴纤维化、Touton 巨细胞、免疫组化CD68 阳性、S-100-阴性或弱阳性、CD1a 阴性，即不表达朗格汉斯细胞标志物CD1a 还有langerin，不存在Birbeck 颗粒，S-100 罕见阳性。由于ECD 的确切病因尚不清楚，过去研究者们已发现大多数ECD 患者体内存在BRAFV600E 突变，因此本文6例中，4 例均进行基因检测，其中2 例发现存在BRAF V600E 突变。

2.3 影像学表现

2.3.1 皮肤及皮下软组织

6 例患者中3 例的PET/CT 检查结果存在异常，其中1 例表现左眼近外眦高代谢灶，1 例表现后颈部及背部皮肤增厚且高代谢，1 例表现右侧颈后皮下小结节高代谢（见图3）。

图3 皮肤及皮下软组织病变PET/CT图像Figure 3 PET/CT findings of subcutaneous soft tissue lesions

2.3.2 中枢神经系统

6 例中2 例垂体受累，MRI 均显示垂体柄增粗且明显强化，神经垂体未见显示，其中1 例PET/CT显示垂体低代谢（见图4a、4b）。2 例脑组织受累，1例MRI 示小脑蚓部萎缩，另一例MRI 示脑内多发T1WI 稍低信号，18-FDG-PET/CT PET 示代谢减低，SWI磁敏感序列示多发低信号（见图4c）。

图4 垂体MRI和PET/CT图像Figure 4 MRI and PET/CT findings of Pituitary lesions

2.3.2.1 垂体

2 例受累（2/6），均有中枢性尿崩症，MRI 显示垂体柄增粗且明显强化，神经垂体未见显示，其中病例2PET/CT显示垂体低代谢（见图5～6）。

图5 小脑病变CT、MRI和PET/CT图像Figure 5 CT,MRI and PET/CT findings of cerebellar lesions

图6 骨骼系统X-ray、MRI和PET/CT图像Figure 6 X-ray、MRI and PET/CT findings of bone lesion

2.3.2.2 脑组织

2 例受累（2/6），病例1 MRI 示小脑蚓部萎缩，病例2 MRI示脑干、右侧小脑中脚、双侧小脑、双侧基底节区、右侧侧脑室体旁见多发斑片状T1WI 等和稍低信号，T2 FLAIR 部分病灶高信号，增强扫描部分病灶片状强化，18FDG-PET/CT PET 示垂体柄上段、双侧小脑半球、左侧背侧丘脑、右侧枕叶、不均匀代谢减低；脑桥背盖部代谢增高（左侧明显），SWI 磁敏感序列示双侧小脑中脚、双侧基底节区、双侧侧脑室体旁多发低信号影，陈旧性出血灶或重金属沉积可能（见图4）。

2.3.3 骨骼系统

1 例患者X 线和CT 呈典型表现，为骨盆、双下肢股骨及胫骨以对称性骨质硬化为主。4 例患者呈非典型表现，2 例的MRI 图像均表现为上或下颌骨、颅底部分骨质T1WI 呈低信号，T2WI 呈高信号，DWI 信号略高，增强后强化，其中1 例患者PET/CT 显示全身多发溶骨性骨质破坏伴高代谢，椎体摄取增高，SUV max 为15．2～17．1（见图5），1 例患者的X 平片摄影结果呈假阴性，PET/CT检出非长骨的多发高代谢新发病灶，全部病例共检出累及上下颌骨病灶3 例患者，其中1 例右侧颞下颌关节示溶骨性骨质破坏（见图6）。

2.3.4 其他部位

6 例患者中肾脏、胸部、心血管受累受累均为1 例，CT 表现分别为肾窦软组织密度、右肺下叶实变、心包积液；另外1 例为左侧腹膜后肿物，左肾静脉受压（见图7）。

2.4 随访

中位随访时间为1-3 年，2 例疾病无进展，1 例死亡，死亡原因为呼吸系统衰竭，3 例疾病进展，其中1 例共济失调及尿崩症，1 例吞咽困难加重，2 例CT检查显示左上腹膜后肿块及胸部肿块均增大。

3 讨论

ECD 是一种罕见的非朗格汉斯组织细胞增生症，为多系统受累疾病。以往对本病的认识不足，多年来关于ECD 是一种炎症性疾病还是一种克隆性疾病一直争论不休[5]。近年来随者遗传学、分子以及功能学的进一步研究，命名与病理基础之间的阐述逐渐清晰[6]。2015 年，美国血液年会将ECD、幼年性黄色肉芽肿和LCH 重新定义为一种炎症性髓系肿瘤[7-8]。直到2017 年，世界卫生组织淋巴瘤分类修订版中，对T 细胞非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和组织细胞/树突状细胞肿瘤的分类做出了一些重大改变，指出ECD 属于朗格汉斯（L）组[2]。这些变化对ECD 的诊断、预后、治疗和临床研究方案标准的确立具有非常重要的意义。

3.1 ECD患者的年龄和性别特点

以往报道认为，ECD 最常见于成年男性，平均诊断年龄为50～60 岁，男性发病率约为女性的3倍[9-10]，儿童少有报道。但研究的6例患者中有4例的年龄范围为11～33 岁，中位年龄为19．25 岁，其中病例1为11岁的男性患儿，实为罕见。

3.2 ECD的影像学特征

多系统受累是ECD 的特征，可区分为骨骼系统累及与骨骼外系统累及。

3.2.1 骨骼系统累及

累及骨骼系统时，在X 线平片及CT 图像上可分为2 种表现，特征性和非特征性，特征性表现为双侧上下肢长骨对称性骨质硬化，非特征性表现为扁平骨溶骨性骨质破坏变[11-13]，例如颞下颌关节区溶骨性破坏。ECD 的骨质病变特点为骨质硬化与溶骨性改变并存，骨质硬化和溶骨性改变在MRI图像上均表现为T1WI 低信号，对照病理考虑与组织细胞浸润、替代正常脂肪骨髓及相关纤维化有关；T2WI信号因所含纤维以及水肿程度的不同而表现为低、中、高信号，骨质硬化为低/中信号，本研究中患者的溶骨性改变呈高信号。18F-FDG-PET/CT 检查可以进行SUVmax 定量测定，为进一步支持恶性肿瘤的诊断提供重要线索。本研究中，病例2 的上下颌骨放射性摄取增高，与Arnaud等[14]报道的37例ECD患者中上颌窦59%受累结果相似。

ECD 骨骼系统受累常需与LCH 鉴别。LCH 多发生于儿童和青少年,主要为溶骨性骨质破坏为主，好发额骨及顶骨，上下颌骨、四肢、骨盆和肩胛骨也可受累，骨膜反应及骨质硬化少见，病变修复期周边可有不同硬化，软组织肿块形成的范围大于骨质破坏范围[15]。

3.2.2 骨骼外系统累及

ECD可累及的骨骼外系统包括中枢神经系统、皮肤及皮下软组织、眼眶、肺或胸部、心血管系统、腹膜后等部位。

3.2.2.1 中枢神经系统累及

ECD 患者最常见的神经体征是小脑综合征和锥体束综合征[16]。本研究中，病例1 和病例2 症状体征为小脑共济失调和中枢性尿崩症，前者CT、MRI 影像表现为小脑萎缩和T2-FLAIR 序列多发高信号，可能与大脑产生的较轻的纤维化反应有关；T1WI 增强部分病灶强化，可能与血脑屏障诱导的变化有关[17]，后者MRI 表现神经垂体T1 高信号消失，垂体柄增粗强化，18F-FDG-PET/CT 放射性摄取减低。Cohen 等[18]报道，以上垂体病变考虑为肿瘤性病变或神经退行性改变。本研究中，患者病灶的临床检查定位与其影像学表现一致。另外，病例2的病灶在SWI序列图像上表现为多发低信号，推测为陈旧性出血灶或重金属沉积可能。

3.2.2.2 皮肤及皮下软组织、眼眶累及

黄色样瘤或黄色肉芽肿性病变是ECD 最常见的皮肤表现，通常影响眼睑或眶周间隙[16]。本研究中，病例2 和病例6 具有典型的眼眶或眼睑黄色肉芽肿性病变，这与Diamond EL 等报道1/3的ECD 患者存在皮下黄色斑块，最常见于眼睑的报道相似[11]。在PET/CT 图像上，ECD 皮下软组织累及表现为皮下软组织放射性浓聚灶，通过PET/CT 检查可以较常规影像学检查检出更多病灶。

3.3.2.3 肺或胸部累及

文献报道显示，ECD患者肺部受累的发病率不一[19-20]。ECD 肺或胸部累及常表现包括纵隔浸润、胸膜增厚/积液、小叶中心结节影、磨玻璃影或肺囊肿[21-22]，但本研究病例均并未见以上征象。

3.2.2.4 肾及肾周累及

2015 年美国血液年会提到的“hairy kidney”即“毛肾”，CT 表现为肾周脂肪密度浸润。Vaglio 等[23]报道，ECD 通常影响肾周区、肾盂和近端输尿管。Cohen-Aubart 等[24]报道，肾/肾周病变可能被误诊为黄色肉芽肿性肾盂肾炎。本研究中，病例2 患者的CT 检查显示，其肾窦软组织密度与以往毛肾报道描述较为一致，但最终还需病理确诊，但本次未在此次穿刺进行病理检测，因此此结论有待今后进一步论证。

3.2.2.5 心血管系统累及

本研究中，ECD累及心血管系统仅表现为出现心包积液，未检出其他异常表现。文献显示，主动脉鞘为ECD 的典型影像特征之一，表现为软组织影呈“鞘样”包饶主动脉。但本研究的6 例患者均未见到以上表现，因此需要未来积累更多病例进一步研究和探讨。

ECD 骨外系统病变需与LCH、Rosai-Dorfman病相鉴别，当累及中枢神经系统时有鉴别诊断意义。Fan 等[25]最新报道，成人LCH 累及中枢神经系统的典型特征是内分泌紊乱，放射学表现仅限于下丘脑、垂体轴。ECD 和Rosai-Dorfman 病累及中枢神经系统则是主要累及脑膜的多发性肿瘤病变，而血管受累是ECD 的影像学特征，且与其预后不良相关。

3.3 ECD的病理特征

ECD特征性的组织病理学表现为，泡沫状或富含脂质的组织细胞被纤维组织或黄色肉芽肿包绕，反应性小淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞经常混杂其中；免疫组化检测显示，其表达CD14、CD68、CD163、Xii 因子和Fascia 蛋白，不表达朗格汉斯细胞标志物CD1a 和layering，不存在Birbeck 颗粒，S-100罕见阳性[22]。最终还应对活检标本采用基因面板或第二代测序技术进行分子检测，以识别BRAFV600E 和其他相关基因突变。近年来，ECD 诊断率的增加主要与病理科、放射科及临床医师对本病的认识大幅度提高有关。

3.4 ECD患者合并髓系恶性肿瘤的风险

一项国际回顾性研究指出，ECD患者髓系恶性肿瘤的发病率远高于一般人群50%～70%患者合并恶性肿瘤，中老年常见，中位数发病年龄约50～60岁[26]，且ECD 合并髓系肿瘤的患者诊断出ECD 时的年龄更大。本研究中病例5 合并腹膜后来源肿瘤，病例6 合并肺腺癌，这2 例患者的年龄分别为54 岁、64 岁，与之前报道研究结果高度一致。根据2017 世界卫生组织对淋巴瘤分类的修订版以及以往的研究，这2例病例为ECD 合并肿瘤的理论提供了一定的相关证据。

总之ECD 是一种罕见的多系统受累非朗格汉斯组织细胞增生疾病，目前认为是一种髓系祖细胞恶性肿瘤，其诊断时需综合组织病理学、临床和影像学检查结果做出综合判断[26]，多种影像学检查可以提供更多本病诊断和鉴别诊断的信息，其中PET/CT 检查有助于评价全身多系统受累的范围。各级医生应提高对ECD 的临床及影像学认识，有助于临床早期诊断和治疗。

利益冲突说明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及伦理批准，所有患者行CT、MR、18F-FDG-PET/CT均签署知情同意书。

作者贡献/Authors’Contributions

陈志仁和梁妍主要负责数据的收集、初步统计,并进行文章起草和初稿的撰写;尹永芳和唐永华设计了这项研究,并指导文章的撰写和修改;费晓春对病理数据进行进一步分析、解释。全体作者对文章进行了修改。