lncRNA SNHG1在癌症发生与发展中的作用及其研究进展▲

杨 涌 黄光武

(1 南宁市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科,广西南宁市 530022; 2 广西医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科,广西南宁市 530021)

【提要】 长链非编码RNA(lncRNA)小核仁RNA宿主基因1(SNHG1)在多种恶性肿瘤中表达异常,通过多种途径调控肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移和转移等恶性生物学行为,并促进肿瘤的发生、发展。lncRNA SNHG1是诊断肿瘤的潜在生物学标志物和治疗靶点。本文对lncRNA SNHG家族和lncRNA SNHG1的定义,以及lncRNA SNHG1在癌症发生与发展中的作用的研究进展进行综述,以期为癌症的早期诊断和早期治疗提供新思路。

癌症作为全球最常见的死亡原因,其发病率和死亡率呈逐年上升趋势,严重危害人类生命健康。随着治疗技术的进步,部分癌症患者的预后得到明显改善,但总体生存率仍然较低[1]。癌症转移是癌症相关发病率和死亡率的主要原因,由其造成的死亡人数约占癌症特异性死亡总人数的90%[2]。早期诊断及早期治疗已成为提高癌症患者生存率、改善预后的关键,寻找和建立可靠的生物学标志物应用于癌症的早期诊断和筛查是亟待解决的重要问题。长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)小核仁RNA宿主基因1(small nucleolar RNA host gene 1,SNHG1)在多种癌症中发挥促癌因子作用,是潜在的肿瘤诊断的生物学标志物和治疗靶点[3]。本文对lncRNA SNHG家族特别是lncRNA SNHG1的定义,以及lncRNA SNHG1在癌症发生与发展中的作用的研究进展进行综述,以期为癌症的早期诊断和早期治疗提供新思路。

1lncRNA

lncRNA是一类长度大于200个核苷酸的RNA分子,具有特殊的空间二级结构、局部保守的序列元件及特定的亚细胞定位,在不同组织和发育阶段表现出特异性的表达[3]。lncRNA常通过与多种类型的生物分子相互作用,在表观遗传、基因转录和蛋白质翻译等水平上发挥其调控作用[4]。在细胞质中,lncRNA可以与竞争性内源RNA、miRNA竞争性结合,进行转录后调控[5]。lncRNA与其反义RNA结合,隔离反义RNA对下游靶基因的表达调控[6]。lncRNA与各种转录因子和表观遗传修饰因子等结合,阻断这些因子与靶基因的相互作用,从而调控下游基因[7]。lncRNA在细胞增殖、分化、凋亡、免疫应答和迁移等方面发挥着重要的生物学功能,且对癌症的影响具有双重性,在不同的癌症中可能发挥抑癌作用或者促癌作用。由于lncRNA具有高组织特异性、敏感性和稳定性的特点,故其可作为诊断和治疗癌症的生物学标志物[8]。

2 SNHG家族

小核仁RNA是一类广泛存在于真核生物细胞核仁的小分子非编码RNA,长度为60～300 nt,能够与核仁核糖核蛋白结合形成核仁小核糖核蛋白复合物[9]。小核仁RNA参与的生物学过程主要有rRNA的加工处理、mRNA剪接和翻译过程的调控[10]。SNHG是一类lncRNA,其初级RNA转录本可以被剪接成不同的外显子和内含子,其中内含子可以被进一步加工为小核仁RNA,并在核仁中发挥作用[11]。目前已经报告的SNHG家族成员包括SNHG1、SNHG2/GAS5、SNHG3、SNHG4、SNHG5、SNHG6、SNHG7、SNHG8、SNHG9、SNHG10、SNHG11、SNHG12、SNHG13/DANCR、SNHG14、SNHG15、SNHG16、SNHG17、SNHG20、SNHG21、SNHG22、SNHG25、SNHG27、SNHG28、SNHG31和SNHG32,且SNHG在细胞质和细胞核中均有分布,其在恶性肿瘤中调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移、凋亡、免疫逃逸和代谢重编程等,与癌症患者的临床分期、病理分型、远端转移和预后密切相关[3]。

3lncRNASNHG1

lncRNA SNHG家族成员lncRNA SNHG1(GenBank ID:23642)由11号染色体上U22宿主基因转录形成,全长约3 927个碱基,约780 bp,并包含8个小核仁RNA[12]。研究发现,lncRNA SNHG1在多种恶性肿瘤组织中表达异常,可以抑制p53基因的活性,参与调控肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移、转移等恶性生物学行为,并通过多种途径促进肿瘤的发生、发展[13]。因此,lncRNA SNHG1被认为是诊断肿瘤的生物学标志物和治疗靶点。

4 lncRNA SNHG1在癌症发生与发展中的作用

4.1 lncRNA SNHG1与肺癌 肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一,也是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤,预计2025年我国肺癌患者将超过100万[14]。吸烟是肺癌最重要的致病因素,估计63%的肺癌患者死亡是由吸烟所导致,肺癌早期确诊率低、晚期预后差,其年龄标准化的5年期净生存率仅为10%～20%[15]。根据组织病理学分类,肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中,非小细胞肺癌可进一步分为肺腺癌、肺鳞状细胞癌和大细胞肺癌。Lin等[16]通过临床队列研究发现,lncRNA SNHG1在肺癌患者的血浆中显著高表达,对诊断肺癌的敏感性为77.78%,特异性为87.88%。Cui等[17]发现,lncRNA SNHG1在非小细胞肺癌组织和细胞系中的高表达与患者肿瘤体积较大、TNM分期较晚、淋巴结转移及总生存期较差相关;lncRNA SNHG1通过靶向抑制miR-101-3p和性别决定区Y框蛋白9,从而激活Wnt/β-连环蛋白信号通路促进非小细胞肺癌进展,沉默lncRNA SNHG1会引起非小细胞肺癌细胞停滞于G1/G0期并诱导细胞凋亡。Nie等[18]发现lncRNA SNHG1在人乳头瘤病毒感染的肺癌细胞中的表达显著上调,其可能是通过与表皮生长因子受体结合,激活核因子κB通路,使白细胞介素6、血管内皮生长因子D表达升高,以及激活信号转导与转录激活因子1通路来调控肺癌的进展。Li等[19]的研究验证了lncRNA SNHG1在肺腺癌组织和非小细胞肺癌细胞系中的转录水平升高,其可能通过竞争性抑制miR-497来调节胰岛素样生长因子1受体的表达,从而调节非小细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭。

4.2 lncRNA SNHG1与胃癌 胃癌起源于胃黏膜腺上皮,患者早期多无明显症状或症状轻微,当症状明显时大多数患者已至晚期。据WHO的统计数据显示,2020年全球新发胃癌病例约108万例,占新发癌症病例的5.6%,位居恶性肿瘤第五,造成死亡病例约77万例,约占恶性肿瘤死亡病例的7.7%,位居恶性肿瘤第四[14]。全球胃癌疾病负担主要集中于东亚地区,中国的胃癌发病率和死亡率均处于较高水平。胃癌的发生由多种因素共同引起,其中常见的因素包括幽门螺旋杆菌感染、癌前病变、遗传因素、环境和饮食等[20]。Hu等[21]发现,lncRNA SNHG1在胃癌组织中高表达与TNM分期、淋巴结转移及患者的生存时间相关,lncRNA SNHG1可促进胃癌细胞增殖活力,并且上调DNA甲基转移酶1的表达。Guo等[22]的研究结果显示,lncRNA SNHG1在胃癌组织和细胞系中显著高表达,敲低lncRNA SNHG1可干扰胃癌细胞周期并促进胃癌细胞凋亡,且lncRNA SNHG1可能通过调节miR-140/解整合素金属蛋白酶10轴及上皮-间质转化作用,促进胃癌细胞的增殖和侵袭。Liu等[23]发现,胃癌细胞中lncRNA SNHG1过表达可促进双皮质素样激酶1和跨膜受体蛋白1的表达,并通过调控miR-15b的表达,增强双皮质素样激酶1/跨膜受体蛋白1对胃癌细胞中上皮-间质转化过程的影响。Xu等[24]亦发现lncRNA SNHG1在胃癌组织和细胞系中,以及在紫杉醇耐药细胞株MKN-45 TXR中呈高表达,细胞葡萄糖代谢增加,而己糖激酶2是一种葡萄糖代谢的关键酶,也是miR-216b-5p的直接靶标,lncRNA SNHG1可竞争性抑制miR-216b-5p表达,故沉默lncRNA SNHG1可有效抑制胃癌细胞迁移,提高胃癌细胞对紫杉醇的敏感性。因此,靶向调控lncRNA SNHG1-miR-216b-5p-己糖激酶2轴可能是对紫杉醇化疗耐药的胃癌患者的潜在治疗方法。

4.3 lncRNA SNHG1与肝癌 原发性肝癌是全球第四大常见癌症死亡的原因,原发性肝癌包括肝细胞癌(约占75%)、肝内胆管癌(占12%～15%)及其他罕见类型肝癌[25]。HBV或HCV感染、黄曲霉素毒素污染、大量饮酒、吸烟、肥胖和糖尿病等均与肝细胞癌的发生与发展有关[26]。Kim等[27]发现,血清小细胞外囊泡衍生的lncRNA SNHG1可能是早期诊断肝细胞癌的潜在生物学标志物。Qu等[28]报告lncRNA SNHG1通过海绵化miR-377-3p抑制肝癌细胞凋亡,诱导肝癌细胞增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化,提示lncRNA SNHG1可能是肝癌的潜在生物学标志物和治疗靶点。Li等[29]发现,肝癌组织中lncRNA SNHG1表达高于癌旁组织,其中Ⅲ～Ⅳ期患者的lncRNA SNHG1表达水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者;肝癌细胞株SMMC-7721和SK-HEP-1中的lncRNA SNHG1表达量显著升高,高表达的lncRNA SNHG1可以与DNA甲基转移酶1结合并靶向抑制p53表达,从而促进肝癌细胞的增殖和侵袭能力。Chen等[30]利用癌症基因组图谱和基因表达综合数据库鉴定出lncRNA SNHG1、lncRNA LINC00261和lncRNA SNHG7 3种与脂肪酸代谢高度相关的lncRNA,其中体外实验发现,lncRNA SNHG1和lncRNA SNHG7均参与调节脂肪酸代谢和嗜铁相关基因的表达,沉默lncRNA SNHG1和lncRNA SNHG7可显著减少肝癌细胞中的脂滴含量,提示lncRNA SNHG1和lncRNA SNHG7可能增强脂肪酸代谢,与肝癌的发展和转移密切相关。Wang等[31]的研究结果表明,lncRNA SNHG1在肝细胞癌中显著高表达,与患者预后不良呈正相关,E2F转录因子1与lncRNA SNHG1启动子区结合后将SNHG1转录激活,而lncRNA SNHG1作为miR-326的分子海绵,可隔离miR-326与丙酮酸激酶M2的相互作用,促进丙酮酸激酶M2的表达,激活的丙酮酸激酶M2可促进肝癌细胞糖酵解和增殖,提示lncRNA SNHG1可通过miR-326/丙酮酸激酶M2轴激活糖酵解促进肝癌进展。

4.4 lncRNA SNHG1与食管癌 食管癌总体死亡率居全球恶性肿瘤第六[32]。食管癌包括食管鳞状细胞癌和食管腺癌,其中食管鳞状细胞癌是我国食管癌最常见的病理类型[33]。食管癌具有极强的侵袭性,患者生存率较低,食管鳞状细胞癌5年总生存率为15%～25%,其最佳治疗效果与早期诊断密切相关,早期诊断对提高患者的总生存率至关重要[34]。Li等[35]分析癌症基因组图谱数据库发现,lncRNA SNHG1在食管鳞状细胞癌中高表达,与正常癌旁组织相比,lncRNA SNHG1在食管鳞状细胞癌组织中表达量更高;相较于Het-9706A细胞,食管鳞状细胞癌细胞尤其是EC150和KYSE1细胞的lncRNA SNHG1表达水平更高;lncRNA SNHG1表达水平较高的食管癌患者总生存期较差;双荧光素酶报告基因检测结果显示,lncRNA SNHG1和miR-204存在内源性竞争作用,而同源盒C8是miR-204的靶点,lncRNA SNHG1通过调控miR-204/同源盒C8信号轴影响食管鳞状细胞癌的迁移、侵袭和细胞凋亡。Luo等[36]发现,miR-21和lncRNA SNHG1的表达水平在食管鳞状细胞癌组织、患者血清和食管鳞状细胞癌细胞株中均显著上调,两者与食管鳞状细胞癌患者淋巴结转移、TNM分期、肿瘤大小和生存期相关,miR-21可能是食管鳞状细胞癌细胞中lncRNA SNHG1的单向上游正调控因子,而lncRNA SNHG1可能可以作为判断食管鳞状细胞癌患者预后及诊断患者的生物学标志物。Yan等[37]研究结果显示,在食管鳞状细胞癌组织中lncRNA SNHG1表达显著升高,miR-338表达则显著降低,miR-338可靶向抑制原癌基因半胱氨酸蛋白酶抑制剂3,促进Caspase-8/Caspase-3表达,从而减缓食管癌细胞的生长,诱导其凋亡;而lncRNA SNHG1可直接与miR-338结合,降低miR-338对半胱氨酸蛋白酶抑制剂3的抑制作用,从而促进食管癌细胞增殖。

4.5 lncRNA SNHG1与结直肠癌 结直肠癌是全球常见的癌症之一,也是导致患者死亡的重要原因[38]。晚期结直肠癌患者的预后较差,提高结直肠癌早期诊断率是改善结直肠癌疗效和患者预后的关键。Poursheikhani等[39]发现205个lncRNA在结直肠癌中差异表达,lncRNA SNHG1等多种lncRNA与患者的总生存时间相关并参与结直肠癌的发展。Avazpour等[40]发现,lncRNA SNHG1在结直肠癌组织中的表达水平显著高于癌旁组织,且lncRNA SNHG1的表达水平可能与TNM分期、肿瘤体积和淋巴浸润情况等相关。Fu等[41]通过实时荧光定量PCR实验发现,与癌旁组织相比,lncRNA SNHG1在结直肠癌组织中高表达,高表达的lncRNA SNHG1与结直肠癌患者淋巴结转移、TNM分期晚期、总生存率低、无病生存率低有关;与正常结直肠上皮系HCoEpiC细胞相比,lncRNA SNHG1在4种结直肠癌细胞系(LoVo细胞、HT-1细胞、T29细胞、HCT84细胞)中均高表达;双荧光素酶报告基因检测结果显示,miR-137是lncRNA SNHG1的生物靶标,而雷帕霉素激酶的机制靶点复合体2是miR-137的靶基因,lncRNA SNHG1通过海绵化miR-137调控雷帕霉素激酶的机制靶点复合体2的表达,促进结直肠癌的发生。

4.6 lncRNA SNHG1与鼻咽癌 鼻咽癌常发生于鼻咽部黏膜上皮,多累及鼻咽顶壁及侧壁,是常见的癌症之一。据国际癌症研究机构的研究报告,2018年全球鼻咽癌新发病例约12.9万人,其中超过70%的新发病例发生在东亚和东南亚[42]。中国南部或源自中国南部的人群鼻咽癌发病率较高,年标准化发病率高达20/10万人,且男性发病率高于女性[43]。EB病毒感染是鼻咽癌最常见的病因,家族遗传、亚硝酸盐摄入、吸烟和口腔卫生差等亦是鼻咽癌发病的危险因素。放疗仍是目前临床上治疗鼻咽癌的首选手段。虽然放疗及化疗等技术的应用和发展可提高鼻咽癌患者的5年生存率,但患者的临床疗效仍不甚理想。Lan等[44]研究表明,lncRNA SNHG1在鼻咽癌组织和CNE/HNE-1鼻咽癌细胞系中高表达,沉默lncRNA SNHG1可以上调鼻咽癌细胞中miR-145-5p表达水平,并抑制NAUK1表达水平,通过调控蛋白激酶B信号通路和诱导上皮-间质转化作用来减弱鼻咽癌细胞的侵袭和迁移能力。Zhou等[45]通过双荧光素酶报告基因检测和RNA结合蛋白免疫沉淀检测发现,lncRNA SNHG1与miR-424-5p密切相关,lncRNA SNHG1可通过抑制miR-424-5p的表达促进鼻咽癌细胞的增殖、侵袭和迁移。

4.7 lncRNA SNHG1与前列腺癌 前列腺癌是全球范围内常见的男性恶性肿瘤之一,严重威胁男性的生活质量和生命健康。该病常见于20岁以上男性,且发病率与患者年龄及其家族史密切相关。Chen等[46]的研究表明,lncRNA SNHG1和zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子(enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit,EZH2)在前列腺癌组织中的表达呈正相关,lncRNA SNHG1通过调节EZH2基因表达来调控Wnt/β-连环蛋白和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的活性,从而影响前列腺癌细胞的增殖、凋亡和自噬。Huang等[47]发现,前列腺癌组织和细胞中lncRNA SNHG1表达水平明显升高,敲除lncRNA SNHG1可以显著抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,促进细胞凋亡;双荧光素酶报告基因检测结果显示,miR-383-5p是lncRNA SNHG1的靶点,敲除lncRNA SNHG1或miR-383-5p过表达均可抑制前列腺癌细胞的增殖。Xie等[48]的研究报告,lncRNA SNHG1可竞争性抑制miR-377-3p的表达,导致AKT2过度激活,从而促进前列腺癌细胞增殖并抑制其凋亡,提示lncRNA SNHG1通过调节miR-377-3p/AKT2信号通路可促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,严重影响患者的总体生存率。

4.8 lncRNA SNHG1与骨肉瘤 骨肉瘤是一种原发性恶性肿瘤,其生长快、易转移、临床预后极差,主要侵犯患者长骨,也可累及人体骨骼系统的其他骨骼。骨肉瘤常见于儿童和青少年,可引起腿部和手臂长骨疼痛和肿胀。Deng等[49]发现骨肉瘤组织和细胞系中lncRNA SNHG1表达上调,而miRNA-101-3p表达下调,敲除lncRNA SNHG1可诱导细胞凋亡,并将细胞周期维持在G0/G1期;该研究还发现miRNA-101-3p是lncRNA SNHG1的作用靶点,lncRNA SNHG1通过下调miRNA-101-3p的表达来促进骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。Zhang等[50]通过分析基因表达综合数据库数据集,发现417种RNA与骨肉瘤预后相关,其中lncRNA SNHG1等3种lncRNA可参与丝裂原活化蛋白激酶信号通路从而促进骨肉瘤复发。Li等[51]研究结果表明,骨肉瘤组织和细胞中的lncRNA SNHG1和成纤维细胞生长因子2表达上调,miR-424-5p表达下调,沉默lncRNA SNHG1可显著抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭;此外,该研究发现lncRNA SNHG1可能通过miR-424-5p/成纤维细胞生长因子2轴调控骨肉瘤细胞的生物学行为。Liu等[52]发现,S100A6在骨肉瘤中的高表达不仅促进骨肉瘤细胞的增殖,还降低其成骨分化,lncRNA SNHG1作为miR-493-5p内源性竞争性RNA,可减弱miR-493-5p与S100A6的3′-非翻译区域的结合,沉默lncRNA SNHG1则抑制骨肉瘤细胞的增殖。

4.9 lncRNA SNHG1与胶质瘤 胶质瘤是中枢神经系统中常见的原发性脑肿瘤,其预后差,特别是Ⅳ级胶质瘤,中位生存期仅为15个月[53]。内质网应激是多种癌症中重要的生物学过程。Zhang等[54]的研究结果显示,lncRNA SNHG1与胶质瘤中内质网应激密切相关,上调lncRNA SNHG1可抑制内质网应激诱导的细胞凋亡,促进肿瘤发生;lncRNA SNHG1可提升杆状病毒IAP重复序列3 mRNA的稳定性并促进其表达,锌指样转录因子4可增加内质网应激诱导的lncRNA SNHG1表达,从而促进胶质瘤的进展。有研究报告,叉头盒P2作为miR-154-5p和miR-376b-3p的直接下游靶标,可激活原癌基因赖氨酸去甲基化酶5B启动子并增强其表达,赖氨酸去甲基化酶5B作为RNA结合蛋白可提高lncRNA SNHG1的稳定性,lncRNA SNHG1可与miR-154-5p或miR-376b-3p内源性竞争结合,提示lncRNA SNHG1-miR-154-5p/miR-376b-3p-叉头盒P2-赖氨酸去甲基化酶5B反馈环在调节胶质瘤细胞恶性生物学行为中起着关键作用[55]。Cao等[56]开展胶质瘤中与放疗及化疗耐药相关的lncRNA研究,结果表明,lncRNA SNHG1是胶质瘤放疗及化疗的耐药因子,与细胞周期基因的表达调控相关,放疗及化疗敏感因子为UBL7-AS1,敲除lncRNA SNHG1和UBL7-AS1均会影响胶质瘤U138MG细胞增殖。低氧诱导因子与细胞增殖、细胞代谢和血管生成密切相关。Gandhi等[57]运用生物信息学工具GenOx探索胶质瘤中与低氧相关的lncRNA,发现lncRNA P53TG1和lncRNA SNHG1是与胶质瘤进展高度相关的lncRNA,lncRNA SNHG1在胶质瘤组织(相对于正常组织)、胶质瘤干细胞(相对于肿瘤细胞)和缺氧培养条件(相对于常氧条件)中差异表达,故认为lncRNA SNHG1可以作为评估胶质瘤患者预后的生物学标志物。

4.10 lncRNA SNHG1与其他肿瘤 lncRNA SNHG1在多种肿瘤中常呈现高表达并发挥促癌作用,其高表达与宫颈癌、神经母细胞瘤和乳腺癌等肿瘤的发生和发展密切相关。在宫颈癌组织及宫颈癌细胞系中,lncRNA SNHG1可以增强HeLa和C33-A细胞的增殖、侵袭和转移能力[58]。在神经母细胞瘤中,lncRNA SNHG1与去泛素化酶高度正相关,且lncRNA SNHG1可能是影响神经母细胞瘤患者预后的独立危险因素[59]。在乳腺癌中,lncRNA SNHG1通过结合miR-448影响乳腺癌的发生和发展,而干扰lncRNA SNHG1可通过促进乳腺癌细胞中miR-448表达、降低吲哚胺2,3-双加氧酶表达来抑制调节性T淋巴细胞的分化,从而阻止乳腺癌细胞的免疫逃逸[60]。

5 小结与展望

lncRNA SNHG1在肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌、鼻咽癌、前列腺癌、骨肉瘤、胶质瘤、宫颈癌、神经母细胞瘤和乳腺癌等肿瘤中均发挥了促癌因子的作用,并且与患者的癌症临床分期、病理分型、预后、肿瘤体积和淋巴浸润等多种临床病理特征相关。lncRNA SNHG1通过内源性竞争性结合多种miRNA,并调控相关靶点,从而影响癌细胞的恶性生物学行为特征。随着对lncRNA SNHG1的促癌作用及其相关机制研究的不断深入,将为lncRNA SNHG1在诊断和治疗恶性肿瘤中的临床应用提供有力的证据支持。