铁超载心肌病1例报道

刘 斌,孙 欢,李梓溪,古佳茹,赵绮旎

(吉林大学中日联谊医院 心血管内科,吉林 长春130033)

1 临床资料

患者,男性,50岁,因间断胸闷、气短10月余,加重1个月收入吉林大学中日联谊医院心血管病诊疗中心病房。患者源于10个月前无明显诱因下出现胸闷、气短,夜间不能平卧,来中日联谊医院就诊,当时诊断为“扩张型心肌病、心功能Ⅳ级”。心脏彩超:左室壁运动幅度弥漫性减低、不协调;全心增大(AO 31.8 mm,LA 40.4 mm,RV 37.0 mm,IVS 11.2 mm,LVD 56.9 mm,RA 57.4 mm×49.0 mm)、左心室肥厚;三尖瓣重度、二尖瓣中重度返流;左室收缩、舒张测值减低(EF 39.3%)。给予改善循环、营养心肌、强心、利尿抗心衰治疗及抗重构治疗后症状好转出院。5个月前患者再次出现上述症状,伴心悸,于当地医院治疗,心电图提示心房颤动,给予控制心室率及抗心衰治疗后好转。1个月前,患者再次发作出现上述症状,伴心悸,夜间不能平卧,症状较之前加重,遂再次来院就诊。

既往再生障碍性贫血病史20年,口服司坦唑醇2片,每日3次治疗,长期反复输血,2014年之前输血频率和数量不规律,2014年开始每月输血1次,1次4 U,2016年开始每月输血2次,每次4 U。既往有糖尿病病史4年,使用甘精胰岛素30 IU三餐前皮下注射,长秀霖20 IU睡前皮下注射降糖,血糖控制尚可,无抽烟史、酗酒史,无过敏史,家庭成员中无此疾病。入院时查体:急性面容,面色晦暗,皮肤色素沉着,颈静脉无怒张,双肺呼吸音清,未闻及明显干湿啰音,心前区及各个瓣膜区未触及震颤,双下肢无凹陷性水肿。血压80/55 mmHg,脉搏100次/min,心率150次/min,节律不整,心音低钝,第一心音强弱不等。2018年7月血常规示白细胞计数0.92×109/L,红细胞计数2.60×1012/L,血红蛋白计数75 g·L-1,血小板计数2×109/L。血生化提示:丙氨酸氨基转移酶58.82 IU/L,胸痛四项提示:脑钠肽(NT-proBNP)738 pg·mL-1,其余未见明显异常。患者促甲状腺激素5.060 00 mIU·L-1(参考值0.372 00～4.940 00 mIU·L-1)。患者大小便常规、肾功能、凝血功能均未见明显异常。入院心电图提示心房颤动。胸部正位片提示:心界扩大(图1)。胸部CT:提示右肺上叶尖段胸膜可见斑片状无肺纹理区,边界清楚;右肺小结节;余未见明显异常。心脏彩超提示全心脏增大(AO 26.5 mm,LA 36.0 mm×47.3 mm×56.8 mm,RV 31.4 mm,IVS 13.4 mm,LVD 51.0 mm,RA 47.3 mm×60.0 mm),左心室肥厚,心动过速,三尖瓣重度、二尖瓣中度关闭不全,左心室收缩、舒张测值减低(EF值38%)。当时考虑为扩张型心肌病,入院后立即给予抗凝(低分子肝素钙)、抗心衰治疗(托拉塞米利尿,西地兰强心等)、输血。追问患者病史,上次出院后一直规律使用抗重构药物,期间间断输血,但患者心衰症状改善并不明显,且患者此次入院脑钠肽并不高,抗重构治疗后心脏彩超提示心脏大小较之前有所缩小,说明抗重构治疗有效,且查体未及明显啰音,肝颈静脉回流征阴性,未见四肢水肿等心衰征象,但患者还是存在夜间阵发性呼吸困难,端坐呼吸,胸部CT未见胸部疾患,故考虑是否存在其他因素持续损害心肌,导致心肌持续损伤。考虑患者再生障碍性贫血病史多年,且长期输血,完善血液科会诊后高度怀疑长期输血导致的心肌铁超载,于是提检血清铁蛋白和血清铁,血清铁蛋白>1 500 ng·ml-1(参考范围22.0～322.0 ng·ml-1),血清铁45.58 μmol·L-1(参考范围12.50～32.20 μmol·L-1)。结合患者长期输血病史和血清中铁蛋白及铁量,高度提示铁超载。于是提检心脏核磁(图2):左心室运动幅度弥漫性减弱,以收缩运动为主(EF值19.9%),右心室三尖瓣水平可见混杂信号,全心增大(舒张末期四腔心左心室长径84.7 mm,短径51.3 mm,两腔心前后径67.4 mm;右心室长径85.0 mm,短径51.3 mm;收缩末期左心房长径62.6 mm,短径4.7 mm;右心房长径56.8 mm,短径57.1 mm),心肌信号改变(T2WI示左心室心肌信号弥漫性减低,左心室壁T2*值为2～4 mm),结合患者病史,符合铁超载心肌病表现。最终患者确诊为铁超载心肌病,给予去铁胺、去铁酮联合抗心衰治疗后患者症状好转出院,但由于患者确诊时间较晚,去铁治疗时间不及时,随访以来患者预后并不佳。

图1 患者入院时胸部X正位片(心界略大)

图2 患者心脏核磁共振检查结果(可见心肌T2序列信号明显减低)

2 讨论

铁超载性心肌病是体内铁质异常沉积在心肌,导致心肌坏死及心脏重构的一类特殊类型的心肌病。多数患者早期表现为舒张性心力衰竭,晚期表现为全心衰竭。目前研究显示,铁超载性心肌病主要分为遗传性[1]和获得性两种类型[2],遗传性主要是由于特异基因突变所导致代谢异常,如HFE基因等,导致铁代谢紊乱;获得性主要多见于长期慢性输血、慢性肝病等因素导致铁代谢异常。无论是何种类型,都是通过长期的铁超载,导致全身细胞的总铁过多,铁沉积于器官和组织中,通过各种机制导致肝脏、心脏、肾脏等多器官的损伤。尤其是对于心肌的损伤,是影响患者预后的最主要因素,也是患者最主要的死亡原因。

在正常生理状态下,机体通过各种调节机制使得铁代谢处于一个合适的水平,从而满足机体最佳的生理活动的需求。尤其是对于心血管系统而言,铁的平衡有着重要的意义[3]。超载的铁对心血管系统的损害是巨大的,它可以通过不同的机制引起心肌的损伤,超载的铁可以通过触发炎症介质的进化,从而导致多器官的结构及功能的损伤和一系列炎症反应[4];在铁过载的情况下,机体通过一系列调节方式产生过量活性氧(ROS)从而破坏蛋白质和脂质,干扰激发-收缩耦合,导致舒张功能障碍并可促进损伤后铁死亡[5];铁超负荷会引起与瞬时受体电位通道(TRPC)激活以及膜电位和钙的改变相关的心功能障碍[6];线粒体中的铁过载会导致细胞氧化应激、线粒体损伤、心律失常以及心肌病的发展等。

原发性铁代谢异常或其他如慢性血液系统疾病的患者并不少见,尤其是长期慢性贫血的患者,如再生障碍性贫血、地中海贫血等患者,他们需要面临长期输血治疗,而长期的输血极有可能会造成铁过载,相对于生存期较短的再生障碍性贫血而言,地中海贫血患者中铁超载现象普遍存在[7]。在正如本例患者,地中海贫血病史多年,长期输血,入院时表现为非特异性心衰的表现,心脏彩色多普勒超声提示全心增大,临床表现及体征均无特异性,使得在早期被误诊断为扩张型心肌病,给予单纯抗心衰治疗却未见明显好转,后经心脏核磁确诊为铁超载心肌病,虽最终明确诊断,但未及时的去铁治疗,导致病程延长,铁沉积过多,患者预后并不佳。

综合来看,心血管内科医生对此类疾病的认识度和关注度不够,再加上其不具特异性的体征和表现,可能会导致患者不能得到及时诊断和干预,从而导致患者预后相对较差。因此对于怀疑铁过载的患者应行基因检测以排除原发性铁过载,如 HFE 基因等,若基因检测为阴性,则应考虑铁过载的继发性原因,而继发性因素中以血液系统疾病、医源性病因或慢性肝病多见。而对于临床医生而言,首先应关注两类特殊人群:即不明原因的心力衰竭患者;有铁过载高危因素或已确诊铁过载的患者[8]。针对此两类人群,推荐使用血清铁蛋白筛查铁过载(血清铁蛋白>161 μmol·L-1或>900 μg·ml-1),但其结果受感染、肿瘤等多种因素的影响;心电图检查通常表现为一些非特异性的ST-T改变以及不同类型的心律失常,有症状的患者几乎都有低电压及ST-T改变,这也不具有特异性;由于肝脏组织的含铁量与心肌中的铁浓度密切相关,所以肝脏活检是诊断心肌铁沉积的便捷途径;心脏彩色多普勒超声主要表现为心脏扩大,收缩能力下降等类似于扩张型心肌病的表现;以上检查大部分均不具有特异性。心脏磁共振是一个最佳的选择,它可以很清楚的展现出心肌情况,适用于广泛的铁负荷紊乱,尤其是磁共振T2*弛豫时间(T2*值)是用于心肌组织铁过载的确诊并依据此进行分度(轻度T2*值 15～20 ms;中度T2*值 10～15 ms;重度T2*值:<10 ms),且心脏磁共振检查可以量化心肌超负荷,在一定程度上可以评估心肌受损程度,从而指导治疗及判断预后。相比于心脏磁共振而言,作为确诊金标准,有创的心肌活检由于其有创性导致其在临床上很少被选择。在治疗方面,铁螯合疗法一直以来被认为是治疗铁超载的金标准,对于长期输血的患者应定期检测体内铁蛋白的含量,可及时给予铁螯合治疗,从而减轻超载的铁剂对各个器官的毒性,目前所用的去铁剂主要有去铁胺、去铁酮等,但长期使用所出现的副作用也日益受到重视;对于原发性铁超载可行放血疗法结合去铁治疗,临床效果尚佳;研究显示抗氧化治疗联合铁螯合剂具有协同作用,能更好地改善患者心肌铁沉积和预后[9]。与此同时,铁死亡被发现在心肌病、心肌梗死、缺血/再灌注损伤和心力衰竭中起关键作用,这可以作为铁超载的一个重要的治疗方向[10],如目前有多种药物被证实可用于诱导铁死亡,如高剂量的抗类风湿关节炎药物金诺芬可诱导铁死亡等[11]; L型和T型钙通道是心脏摄取铁的主要途径,钙通道阻滞剂单独给药或与标准铁螯合剂联合使用,在铁过载条件下具有心脏保护作用。铁螯合剂、抗氧化剂和/或钙通道阻滞剂已被证明可以预防和改善动物模型以及心脏铁超负荷患者的心功能不全[12],但是铁螯合剂与不同药物的组合仍须经过进一步的临床检验。

铁超载心肌病在临床上并不少见,但由于临床症状无特异性,不易于其他心肌疾病鉴别,且心血管内科医生对该类疾病的认知和重视程度不够,导致该病在临床上极易被误诊、漏诊。铁超载心肌病源于铁负荷过重,预后与心肌铁沉积严重程度密切相关,心肌细胞中沉积的铁越多,组织损伤就越重,预后就越差,因此注意监测、早期发现、及时干预是必要的。本例患者早期被误诊为扩张型心肌病,单纯给予延缓心脏重塑治疗,最终明确铁超载心肌病的诊断并给予去铁治疗,但随访以来发现患者预后并不佳,因此提高铁超载心肌病的早期诊断率至关重要。但临床医生缺乏对铁超载心肌病的关注,如对需长期输血的患者行定期得铁蛋白等指标的检测,定期监测机体铁代谢情况;可对不明原因的心力衰竭可行应变成像及斑点追踪技术以期早期发现心肌受累状况[13],行心脏核磁检查,明确病因及心肌状况,从而对因治疗。现在有不同的研究聚集在铁超载早期诊断的预测及诊断上,例如糖基化铁蛋白水平与铁超载发生密切,糖基化铁蛋白水平可作为铁超载诊断和预测的潜在标志物等[14]。而本例报道是从临床诊断角度出发,旨在提高对铁超载心肌病的临床认识,从而提高早期诊断率。对于不明原因的心衰患者或者抗心衰治疗效果欠佳的心衰患者,可以考虑行心脏核磁共振明确心肌病变情况;对于长期输血的人群及有铁超载倾向的人群,推荐定期监测铁蛋白含量,及时给予去铁干预,从而最大程度上改善患者预后。