恩格列净对糖尿病合并心肌梗死患者心功能、不良心脏事件及预后的影响

李志鹏，姚 鹏

（1.北京市房山区第一医院心内科，北京 102400；2.北京市房山区长阳镇恭和社区卫生服务中心全科，北京 102445）

心肌梗死属于糖尿病患者最为严重的心血管并发症之一，糖尿病合并心肌梗死患者残障率及死亡率较高，因此，选择有效的治疗方案显得尤为重要，亦是广大医务工作者共同关注的热点[1]。目前，临床上主要是采用经皮冠状动脉介入术（PCI）联合胰岛素等药物进行治疗。常规降糖药物虽然能有效控制患者血糖水平，但在心功能改善方面效果并不理想[2]。随着近年来研究的日益深入，发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可直接作用于肾小管，进而调控葡萄糖的重吸收，增加尿液中糖分的排出，在进一步实现对血糖控制的同时可有效减少不良心血管事件，可能有助于心功能的恢复[3]。恩格列净是近几年被广泛应用于临床的SGLT2 抑制剂之一，具有抑制心肌细胞钙离子超载的作用，可对心功能起到一定的改善作用[4]。但目前临床上有关恩格列净对糖尿病合并心肌梗死患者心功能指标、不良心血管事件及预后影响的研究较少。因此，本研究探讨恩格列净对糖尿病合并心肌梗死患者心功能、不良心脏事件及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料按随机数字表法将2020 年1 月至2022 年4 月北京市房山区第一医院收治的90 例糖尿病合并心肌梗死患者分为实验组（术后给予胰岛素联合恩格列净治疗）和对照组（术后给予胰岛素治疗），各45 例。实验组患者中男性26 例，女性19 例；年龄36～78 岁，平均年龄（55.87±10.37）岁；BMI 18～32 kg/m2，平均BMI（23.10±2.55）kg/m2；糖尿病病程3～14 年，平均糖尿病病程（7.12±1.55）年。对照组患者中男性27 例，女性18 例；年龄34～79 岁，平均年龄（55.95±10.41）岁；BMI 18～32 kg/m2，平均BMI（23.23±2.61）kg/m2；糖尿病病程3～15 年，平均糖尿病病程（7.20±1.61）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经北京市房山区第一医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国2 型糖尿病防治指南（基层版）》[5]中2 型糖尿病的诊断标准；②符合《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》[6]中心肌梗死的诊断标准；③年龄≥18 岁；④心肌梗死为首次发病；⑤接受PCI 治疗。排除标准：①合并肝、肾等脏器功能不全者；②伴有炎症感染、免疫性疾病或恶性病变者；③入组前30 d 接受过抗血小板药物或（和）激素治疗；④对本研究所用药物不耐受者。

1.2 治疗方法所有患者PCI 术前均予以口服300 mg阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字HJ20160685，规格：100 mg/ 片）及300 mg 硫酸氢氯吡格雷片[ 赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字HJ20171238，规格：75 mg/片]。PCI 术后继续常规口服上述两药，剂量分别为100 mg/次、75 mg/次，1 次/d。在上述治疗的基础上，对照组患者予以胰岛素静脉泵入，起始剂量为0.1 U/（kg·h），监测至患者血糖得到稳定控制（空腹血糖＜6.1 mmol/L）[7]后，改为皮下注射方式给药。之后按照血糖水平适当调整胰岛素剂量，以空腹血糖4.4～6.1 mmol/L 和餐后2 h 血糖4.4～7.8 mmol/L为控制目标。实验组患者则在对照组基础上加用恩格列净（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字HJ20170351，规格：10 mg/片）治疗，10 mg/次，1 次/d，空腹或进食后30 min 内服用。两组患者均进行12 周的治疗。

1.3 观察指标①比较两组患者心功能指标水平。采用彩色多普勒超声心动图检查仪（荷兰皇家飞利浦电子集团，型号：IU22）测定患者左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）及左室射血分数（LVEF）。②比较两组患者心肌标记物水平。于治疗前1 d 及治疗结束后1 d 采集患者晨起进食前肘静脉血3 mL，采用离心机（湖南可成仪器设备有限公司，型号：L4-5K）以3 500 r/min 离心10 min，离心半径为8 cm，取血清，采用深圳晶美生物科技有限公司生产的试剂盒以酶联免疫吸附法测定B 型脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白I 及肌酸激酶同工酶（CK-MB）。③比较两组患者心肌微灌注指标。取血清方式同②，通过心肌梗死溶栓实验法测定TIMI 血流帧数（CTFC），试剂盒来自生工健康科技（上海）有限公司。心肌灌注分级（TMPG）[6]：0 级是梗死相关动脉（IRA）所支配的区域不存在心肌灌注；1 级是心肌造影剂能够缓慢充盈，但30 s 无法清除造影剂；2 级是心肌造影剂能够缓慢充盈并清除，但3 个心动周期之后存在心肌染色；3 级是正常心肌灌注，可迅速清除有关造影剂，3 个心动周期后仅存在轻微型心肌染色，或是在5 个心动周期后产生静脉系统回流。④比较两组患者不良心血管事件发生情况。不良心血管事件包括再发心肌梗死、心绞痛、心力衰竭及死亡。各项不良心血管事件发生例数之和/总例数×100%=不良心血管事件发生率。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0 系统处理数据。计量资料以（）表示，组间和组内的比较采用t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心功能指标水平比较治疗前，两组患者LVEDD、LVESD 及LVEF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者LVEDD、LVESD水平低于治疗前，LV E F 水平高于治疗前，且实验组LVEDD、LVESD 水平低于对照组，LVEF 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者心功能指标水平比较（）

表1 两组患者心功能指标水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。LVEDD：左室舒张末期内径；LVESD：左室收缩末期内径；LVEF：左室射血分数。

组别 例数 LVEDD(mm) LVESD(mm) LVEF(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 45 62.71±3.10 54.28±2.12* 52.30±4.10 46.13±3.08* 52.59±4.87 66.17±5.29*对照组 45 62.66±3.60 58.06±2.74* 52.27±4.13 48.25±3.62* 53.11±4.90 61.30±5.07*t 值 0.071 7.319 0.035 2.992 0.505 4.459 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 两组患者心肌标记物水平比较治疗前，两组患者心肌标记物（血清BNP、肌钙蛋白I 及CK-MB）水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者心肌标记物各项指标水平低于治疗前，且实验组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者心肌标记物水平比较（）

表2 两组患者心肌标记物水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。BNP：B 型脑钠肽；CK-MB：肌酸激酶同工酶。

images/BZ_22_1124_2360_1125_2363.png组别 例数 BNP(pg/mL) 肌钙蛋白I(μg/L) CK-MB(U/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 45 106.28±10.37 92.40±9.32* 0.14±0.04 0.07±0.01* 14.71±2.39 10.52±1.72*对照组 45 107.02±10.45 96.72±9.79* 0.14±0.03 0.10±0.02* 14.88±2.45 12.68±2.05*t 值 0.337 2.144 0.000 9.000 0.333 5.415 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者心肌微灌注指标水平比较治疗前，两组患者CTFC 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CTFC 水平低于治疗前，且实验组低于对照组，治疗后实验组患者TMPG 优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者心肌微灌注指标水平比较（）

表3 两组患者心肌微灌注指标水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。CTFC：TIMI 血流帧数；TMPG：心肌灌注分级。

组别 例数 CTFC TMPG治疗前 治疗后 0 级 1 级 2 级 3 级实验组 45 81.08±2.10 33.19±1.05* 0(0.00) 3(6.67) 7(15.56) 35(77.78)对照组 45 81.03±2.15 42.78±1.46* 0(0.00) 6(13.33) 15(33.33) 24(53.33)t/z 值 0.112 36.772 2.368 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 两组患者不良心血管事件发生情况比较实验组患者不良心血管事件总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不良心血管事件发生情况比较[例(%)]

3 讨论

作为临床上最为常见的慢性疾病，糖尿病在我国的发病率较高，该病患者长期处于高血糖状态下，会导致血管内皮损伤风险增加，进一步使血小板异常活化，增加心肌梗死的风险[7-8]。有关研究发现，SGLT2 作为葡萄糖重吸收的关键运载体，可能参与了机体的血糖调控过程，以SGLT2为靶点进行治疗可发挥良好血糖控制效果，调动并改善全身的能量代谢，如促进脂质分解等，在轻度利尿的同时，使患者BMI 下降、胰岛素抵抗和血管内皮功能得到改善，最终使心肌梗死后尤其是以心力衰竭为主的心血管事件得到改善[9-10]。既往研究多集中在分析恩格列净治疗糖尿病合并心力衰竭患者的应用效果，而针对糖尿病合并心肌梗死患者人群的研究较少，本研究旨在明确恩格列净早期治疗对心肌梗死后心功能不全事件及其他不良心血管事件的影响。

本研究结果显示，治疗后，两组患者LVEDD、LVESD水平较治疗前降低，LVEF 水平较治疗前升高，且实验组LVEDD、LVESD 水平低于对照组，LVEF 水平高于对照组；治疗后，两组患者CTFC 水平较治疗前降低，且实验组低于对照组，治疗后实验组患者TMPG 优于对照组。这提示恩格列净对糖尿病合并心肌梗死患者心功能具有一定的改善和保护作用，其不仅可以有效缓解和治疗心肌梗死，促进心肌梗死患者的症状、体征和各项指标的好转，而且更有利于预防心功能不全，从而减少不良心血管事件的发生[11]。恩格列净不仅具有利尿、保护肾脏及降低血钾的作用，还可与β 受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂等产生协同作用。从机制上分析，具体表现在利尿降压、促进红细胞生成，且可以调节心脏代谢及重构，调节血流动力学。其通过增加酮体代谢而改善心脏能量代谢。该药可以调节体脂消耗状况，有利于患者体质量的减轻及胰岛素抵抗的改善，提升机体对胰岛素的敏感性，进而发挥良好的调节血糖作用，避免了长期高血糖对患者心脏功能造成的负面影响[12-13]。也有研究指出，恩格列净可有效抑制机体内的转化生长因子/磷酸化细胞信号转导分子（TGF-β1/Smad-3）信号通路，进一步抑制左心室胶原沉积及心肌纤维化，促进心室重构，从而实现对心肌微灌注的改善[14]。另有研究表明，钠-氢交换体的异常属于心肌纤维化的关键机制，可促进细胞内钠离子及钙离子的增加，进一步引起心肌肥厚、纤维化及心肌重塑等[15]。而SGLT2 抑制剂对心肌中钠-氢交换体具有明显的抑制作用，因此可发挥显著的心脏保护作用[16]。本研究结果显示，治疗后，两组患者心肌标记物各项指标水平低于治疗前，且实验组低于对照组。这反映了实验组治疗方案有利于糖尿病合并心肌梗死患者心肌微灌注的改善，同时加快心肌标记物水平的恢复。这得益于内皮功能的改善和抑制RAAS 等综合作用。本研究显示，与对照组相比，实验组患者不良心血管事件总发生率更低。究其原因，恩格列净可有效抑制Janus 激酶2/信号转导子与转录激活子3（JAK2/STAT3）信号通路，进一步抑制晚期糖基化终末产物的生成，有利于胰岛素抵抗的改善，因此可降低长期高血糖引发心血管事件的风险[17-18]。这说明了恩格列净可有效减少糖尿病合并心肌梗死患者PCI术后不良心脏事件的发生风险，改善预后。恩格列净可在一定程度上降低去甲肾上腺素的水平，降低交感神经纤维活性，改善血细胞比容、尿酸、心肌酶及炎症因子水平，提升心肌细胞抗氧化能力，进一步改善血管内皮功能并抑制RAAS等，实现对不良心血管事件的预防[19]。

综上所述，恩格列净可有效改善糖尿病合并心肌梗死患者的心功能，且能在一定程度上降低不良心血管事件的发生风险，改善患者预后。