炎性因子在失血性休克中的研究进展

丁文淞 陶建平

昆明医科大学第二附属医院,云南省昆明市 650000

严重创伤是全世界青年死亡的主要原因,而失血性休克是严重创伤后主要的死亡原因。失血性休克每年在全球造成超过190万人死亡,其中79%都是由于身体创伤导致[1]。严重创伤后的失血性休克将使机体释放出大量炎性因子,促炎物质以及抗炎物质的失衡将导致炎性因子的瀑布式释放,导致全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。根据研究37.2%的创伤患者会伴随某一器官的功能障碍,另外高达22.1%的患者将发展称为多器官障碍综合征(Multi-organ dysfunction syndrome,MODS),这是创伤后最严重的并发症,死亡率高达70%[2]。失血性休克发生后最主要的治疗方法是液体复苏,通过复苏快速恢复重要器官的灌注,但是最理想的液体复苏种类和方案仍然在研究中。除了液体复苏之外,近几年药物和新型制剂的应用也在发展中,通过药物或制剂来调节炎症反应或许是一种潜在的治疗策略。本文主要介绍失血性休克的液体复苏以及药物应用等治疗的理念在国内外研究中的更新。

1 炎性因子在失血性休克中的应用

失血性休克后全身炎症反应的严重程度与血清中TNF-α、IL-1以及IL-6水平呈正相关,可以作为评估失血性休克炎性反应严重程度的血清标志物[3]。TNF-α是最重要的炎性因子,具有广泛的生物学效应,能诱导多种炎性因子的大量释放。TNF-α既是机体在炎症刺激下产生免疫防御的产物,又是免疫反应发生与加重多器官功能损害的始动和加剧因素,能加重器官损害和功能不全,是诱导SIRS的早期介质,对MODS的发生、发展起核心作用[4]。IL-1也是参与炎症反应最重要的细胞因子之一,具有与TNF-α相似的生理和代谢改变,并且与TNF-α有协同作用[5]。炎性因子不仅可以反映失血性休克的严重程度,而且炎性因子浓度的下降对于休克的预后也是有利的。通过研究如何降低失血性休克发生后的炎性因子水平,可以为临床工作中面对严重创伤失血性休克时治疗方法提供新思路,减少SIRS和MODS的发生。

2 失血性休克的治疗

2.1 液体复苏 除了控制出血之外,对失血性休克患者进行液体复苏仍然是最重要的方法,复苏可以保证有效的心输出量和器官灌流,同时也可以降低炎症介质水平[6]。液体复苏的治疗效果已经得到公认,但是理想的复苏液体还在争论中。理想的液体复苏,不仅要缩短失血性休克发生的时间,而且应减少休克引起的不良炎症反应和各种并发症的发生,这对预防脓毒血症、SIRS和MODS的发生极为重要[7]。传统充分的液体复苏治疗由于大量补液可能给患者带来更多的问题,现在多提倡限制性液体治疗,即维持血压在一个较低水平范围内,利用机体自身的代偿功能,保证心、脑、肾等重要器官的血流灌注,同时可以减轻血液的过度稀释、减轻酸中毒,并且减少再灌注时氧自由基的产生[8]。郭子业等人[6]认为20%白蛋白复苏效果较好,并且具有抗氧化、清除自由基与毒性物质结合的作用,能够有效地降低炎性因子水平,但是临床中由于白蛋白制剂价格昂贵并且不易制备,并不作为常规复苏液体来使用;Paydar等人[9]的研究发现,单独运用晶体液或者胶体液复苏对长骨骨折患者可能是不利的,经该方案复苏的患者,酸中毒和凝血紊乱的发生率较高,这会加重炎症反应的程度,建议对多发伤合并股骨骨折患者的治疗,应该避免单独使用大量的晶体液和胶体液,尽早同时运用去甲肾上腺素和输注血液制品;Wu等人[10]认为高渗液体复苏方案优于等渗液体,在入院前以及战时,高渗液体有体积小、抑菌易保存等优点,并且小剂量复苏就能明显改善休克时的循环状态。高渗液体多是抑菌的,在条件不好的院前以及战场时保存较容易。另外,当前的研究并没有证实胶体复苏效果明显好于晶体,Wu等人通过研究高渗晶体或胶体复苏,发现高渗液体并不增加死亡率,是院前急救和战场可以选择的液体;Guyette等人[11]也建议在院前急救应该限制晶体液的大量输注,尽早输注悬浮红细胞和血浆的患者显然有更好的预后。Guyette等人的研究显示,受益最好的是尽早输注悬浮红细胞和血浆,其次是仅输注血浆、仅输注悬浮红细胞,而只应用晶体液复苏的患者受益最差并且死亡率最高。

2.2 药物治疗 近年来,研究者们不再把眼光局限于传统的复苏治疗,通过药物来抑制炎性反应的研究越来越多,液体治疗的同时应用药物治疗或许可以明显减轻炎症反应的程度,提高失血性休克的生存率。一些用于治疗其他疾病的药物,随着国内外学者的进一步研究,发现其具有潜在的抗炎症反应的优点。静脉注射氨甲环酸的止血效果已经得到证实,氨甲环酸通过抑制纤溶酶原向纤溶酶激活,抑制纤维蛋白的降解,提高凝血斑块的稳定性来发挥止血作用,使用氨甲环酸能够明显降低出血量和减少输血,有部分研究还发现氨甲环酸还有潜在的抗炎作用,能够控制促炎因子的形成,不增加全身炎症反应,并且减少静脉血栓的形成[12-13];有研究证实用于治疗黑色素瘤的药物曲美替尼对休克小鼠的内毒素休克有显著的保护作用,曲美替尼通过抑制巨噬细胞释放TNF-α来减轻休克时候的炎性程度,曲美替尼或许可以作为一种有效预防多种严重急性炎症疾病的口服用药[14];山柰酚是一种黄酮类化合物,具有抗氧化、抗炎及抗癌等作用。失血性休克和复苏会在心脏、肺和肝脏中引起明显的氧化应激反应,使用山柰酚预处理会降低这些器官的氧化应激,减少器官损伤,防止向多器官功能障碍发生发展。并且通过动物实验观察到,山柰酚处理后的失血性休克动物可显著降低血浆TNF-α和IL-6的水平[15-16];还有发现其他许多药物,例如雌激素和植物乳杆菌都被证实对失血性休克有益,不仅可以有效抑制炎症程度,还能减少抗氧化应激的发生,对失血性休克患者预后具有重要的作用[17-18]。通过研究益生菌对炎症的抑制作用,发现植物乳杆菌不仅可以调节失血性休克后的免疫反应,而且对损伤的肝脏细胞具有保护作用。初步研究证明临床上应用雌激素治疗失血性休克是安全有效的,通过研究发现静脉应用雌激素后显著降低了TNF-α、IL-6和IL-10的浓度,并且可以提高人类对感染的抵抗力,减少失血性休克后脓毒症的发生率,提高失血性休克患者的存活率,但是具体雌激素通过什么机制来降低炎性因子的水平还需要进一步研究。

2.3 新型制剂 部分学者通过研究,发现并制备了一些新型制剂,并且已经把这些制剂用于动物实验中。最近的研究表明,D-β-羟基丁酸和褪黑素联合使用对出血休克模型有益,D-β-羟基丁酸是肝脏中产生的酮体,可以作为多种组织的能量来源。褪黑素是松果体分泌的激素,是昼夜节律的调节器,同时也是一种抗氧化剂,在失血性休克模型中,褪黑素改善了免疫功能,并且减少了出血后的液体需求量。有学者把二者制备成一种稳定、有效、重建时间短的冻干剂配方,该配方在短期抗缺血作用中具有提供代谢能量和抗氧化作用,能提高失血性休克动物的存活率[19];Tong等人[20]通过给失血性休克动物使用富含甲烷的盐水,发现这种液体能够抑制促炎因子的表达,减少氧化应激和凋亡,并且对心脏、肝脏和肾脏缺血再灌注具有保护作用。对比生理盐水复苏,使用富含甲烷盐水复苏后的大鼠,可以有效恢复血压和降低血乳酸水平,并且血清炎性因子水平也较低,同时血清心肌酶、转氨酶和肌酐的水平也更低。甲烷是大气中含量最丰富的气体之一,大量制备比较容易并且可以保护细胞和器官免受炎症和氧化应激的伤害,未来富甲烷盐水可能成为治疗失血性休克的药物之一;桧木醇(别称日扁柏素、扁柏酚)是一种发现于柏木科植物中的化合物,具有抗菌、抗癌和抗炎特性。失血性休克和复苏可以导致全身的缺血再灌注损伤,损伤可导致全身炎症,多器官衰竭(特别是肝衰竭)和高死亡率。在所有器官中,肝脏被认为是受失血性休克影响最多的器官,低灌注后肝脏代谢各种毒素能力下降,凝血因子合成障碍,造成失血性休克进一步恶化,研究发现桧木醇不仅降低失血性休克后的炎性因子水平,并且具有肝保护作用,可作为一种失血后器官保护的药物使用[21];创伤导致的失血性休克损伤了细胞以及组织,导致损伤相关的分子模式(Damage associated molecular patterns,DAMPs)大量释放。损伤相关的分子模式是在细胞内具有生理功能的内源性核、线粒体或胞质分子。当它们被释放到细胞外环境中时,引起炎症反应旨在确保充分的组织修复,也可能产生全身性不可控的炎症反应,即SIRS,导致远端器官衰竭[22]。细胞损伤后大量游离DNA释放入血,作为DAMPs引起广泛的炎症反应,研究人员通过外源性给予脱氧核糖核酸酶降解游离DNA,减少炎症因子释放,从而改善肺部损伤,为调节失血性休克引起的全身炎症反应和随后的器官功能障碍提供了一种新的创新治疗策略[23];最新的研究还发现,间充质基底细胞(Mesenchymal stromal cells, MSCs)是存在于大量成人组织中的多功能细胞,在临床应用中作为免疫调节和组织修复的治疗药物。MSCs在失血性休克可以通过减少炎症和氧化应激、抗细胞凋亡作用甚至抑制内皮病变来帮助恢复局部稳态,抑制机体炎症向SIRS发生发展[1]。

3 小结与展望

每年由于失血性休克死亡的人数仍然居高不下,其中有很大一部分是由于休克后炎症反应带来严重并发症造成的死亡。炎性因子可以及时反映休克的严重程度,同时,经过治疗后的炎性因子浓度可以用来评估休克的预后。探寻防治失血性休克后炎症反应的方法具有不错的前景。多年来,失血性休克的治疗一直以液体复苏为主,目前临床所用的液体都已明确对失血性休克有治疗作用,但是对最佳复苏液体的研究还在不断探寻与更新。近年来,国内外学者们通过动物实验以及临床研究,发现某些临床上已经使用的药物或许在治疗失血性休克带来的炎症反应上具有极大的潜力,多数药物不仅可以有效降低炎性因子水平、减少氧化应激反应,防治器官功能障碍,而且可以阻止炎症反应向SIRS和MODS的发展,以此减少病死率,提升患者的预后。当前认为,通过液体复苏联合抗炎药物来治疗失血性休克后的炎性反应,或许可以取得不错的疗效。此外,目前对一些新型制剂的研究也在进行中,多数制剂已经用于动物实验上,并且取得了进展,未来或许可以研制出副作用少并且疗效确切的制剂。