麻醉药物调控铁死亡抑制肝脏缺血再灌注损伤的研究进展

冯之皓，鲍云霏，李建玲

承德医学院附属医院麻醉科，河北承德 067000

在肝移植、复杂肝切除术等肝脏外科手术中，肝脏血流被暂时阻断，会不可避免地造成肝组织的损伤。这种损伤如果在血供恢复后仍不能恢复，将进一步促进肝脏缺血再灌注损伤（HIRI），进而提高患者术后并发症的发病率及病死率［1］。HIRI是一个极复杂的病理生理过程，其发病机制包括氧化应激、线粒体损伤、钙离子超载、铁死亡等，但目前仍然没有形成统一的定论，且有许多机制如铁死亡的研究尚不完善。铁死亡是一种铁依赖性的新型的细胞程序性死亡方式，越来越多的证据表明其在诸多器官如心脏、肾脏的缺血再灌注损伤中发挥重要作用［2-3］。对于肝移植等肝脏外科手术来说，麻醉是不可或缺的，选择合适、安全的麻醉方法及药物至关重要。研究表明，一些麻醉药物如舒芬太尼、丙泊酚等对HIRI及其过程中引起的铁死亡有一定程度的抑制作用，但其机制尚不完全明确。现就麻醉药物调控铁死亡抑制HIRI的研究进展进行综述，以期为肝脏手术的麻醉方式及麻醉药物的选择提供理论依据。

1 静脉麻醉药调控铁死亡抑制HIRI

1.1 镇静类静脉麻醉药 一些镇静类的静脉麻醉药物比如丙泊酚、右美托咪定、依托咪酯等，不但能在术中起到很好的麻醉维持效果，而且能够通过抑制铁死亡对HIRI 发挥保护作用。丙泊酚是临床上常用的脂溶性静脉麻醉药，其不仅具有麻醉功能还具有抗脂质过氧化等作用，而脂质过氧化是铁死亡的重要发生机制［4］。有研究表明，丙泊酚对一些脏器缺血再灌注损伤中的铁死亡具有抑制作用。p53是一个重要的抑癌基因，对铁死亡具有一定的调节作用，可提高细胞对铁死亡的敏感度［5］。AKT 是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在HIRI 中发挥重要作用［6］。此外，AKT 还可介导p53 的降解，对其起到抑制作用［7］。有文献报道，丙泊酚能够减少缺血再灌注损伤诱导的细胞凋亡和促炎因子的分泌，其机制与激活AKT/p53 信号通路有关［8］。李胜强［9］发现，经丙泊酚预处理的大鼠与缺血再灌注损伤模型组大鼠比较，血清丙二醛及铁含量降低，心肌缺血再灌注损伤减轻，且这种保护机制与AKT/p53 轴相关。既然丙泊酚可通过AKT/p53 轴减轻肝脏、心脏缺血再灌注损伤，且其对心肌缺血再灌注损伤引起的铁死亡有抑制作用，我们推测丙泊酚可能也可通过抑制铁死亡对HIRI 起到干预作用。Nrf2 是一种转录因子，主要负责增强抗氧化应激反应，保护细胞免受氧化应激的危害，具有调节细胞铁代谢的功能［10］。有报道称，Nrf2 信号通路对HIRI 具有抑制作用［11］。谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）是判断细胞铁死亡的指标之一，由Gpx4失活而引起的铁死亡被认为在HIRI 中发挥重要作用［12］。谷胱甘肽（GSH）是细胞内重要的抗氧化剂，可通过GSH 过氧化物酶清除脂质过氧化物，抑制铁死亡的发生。FAN 等［13］研究发现，与脑缺血再灌注损伤（CIRI）小鼠比较，丙泊酚预处理的CIRI 小鼠Gpx4、GSH 表达升高，线粒体膜密度升高，提示丙泊酚对小鼠CIRI 铁死亡具有抑制作用，且这种抑制作用与Nrf2/Gpx4轴相关。

右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，对一些重要器官如心脏、肝脏具有保护作用［14-15］。SLC7A11 是特异性的氨基酸转运蛋白，也是铁死亡的关键调节蛋白。SLC7A11的下调可通过抑制半胱氨酸代谢通路，导致细胞内胱氨酸水平降低和GSH 生物合成耗竭，间接抑制Gpx4 的活性，进而导致脂质过氧化物堆积，最终诱导细胞发生铁死亡。YU等［16］研究发现，右美托咪定可缓解心肌细胞线粒体功能障碍，降低活性氧水平并调节Gpx4、铁蛋白重链及环氧化酶2 等铁死亡相关蛋白的表达，从而抑制铁死亡并对心肌缺血再灌注损伤起到抑制作用，且这种抑制作用与激活SLC7A11/Gpx4 信号通路相关。胡淼等［17］研究证明，右美托咪定能够通过抑制铁死亡减轻小鼠CIRI 带来的脏器损害。由上可见，右美托咪定可能通过抑制铁死亡对HIRI起到抑制作用。

依托咪酯属于非巴比妥类麻醉药物，作为一种短效麻醉药应用于静脉全身麻醉。有研究表明，依托咪酯对心脏、HIRI 均具有保护作用［18］。张东博等［19］的动物研究显示，依托咪酯可通过降低肝细胞凋亡率发挥对HIRI 的保护作用；LV 等［20］通过构建大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，发现依托咪酯预处理可减轻缺血再灌注损伤引起的心肌纤维化及炎症，并通过Nrf2 通路抑制铁死亡，减轻心肌缺血再灌注损伤。

1.2 镇痛类静脉麻醉药 阿片受体类药物包括吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等，在临床中应用广泛，主要作用为镇痛。既往研究表明，瑞芬太尼及吗啡能够通过升高诱导型一氧化氮合酶表达或降低核因子κB 表达来减轻小鼠HIRI［21］。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是细胞和全身对缺氧稳态反应的主要调节因子，可介导脂质代谢提高细胞对铁死亡的敏感性［22］。有文献报道，激活µ阿片受体可使缺氧/复氧肝细胞中HIF-1α 表达水平降低［23］，推测µ阿片受体可能通过降低HIF-1α 表达水平对缺血再灌注损伤肝细胞的铁死亡起到保护作用。lncRNA KCNQ1OT1 是HIRI 潜在的治疗靶点，其机制可能为调控细胞中HIF-1α 表达水平升高［22］。ZOU 等［24］通过体内外实验发现，舒芬太尼可抑制HIRI 中的铁死亡，进而改善HIRI引起的组织损伤，同时降低HIF-1α和lncRNA KCNQ1OT1 在HIRI 中的表达，进一步提示舒芬太尼是通过HIF-1α/KCNQ1OT1 轴抑制HIRI引起的铁死亡。以上结果提示，不仅限于舒芬太尼，其他µ阿片受体类的麻醉药物如瑞芬太尼也可能通过抑制铁死亡对HIRI发挥干预作用。

2.1.3 其他静脉麻醉药 氯胺酮是一种临床上常用的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，研究显示其对心脏、肝脏等重要脏器的缺血再灌注损伤具有抑制作用，且在肝癌中对铁死亡具有一定抑制作用［25］。GUNDOGDU 等［26］通过构建大鼠HIRI 模型发现，氯胺酮可通过降低炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6 的水平产生抗炎效应，从而减轻HIRI，且这种抗炎作用具有剂量依赖性。有研究指出，氯胺酮通过降低肝功能指标乳酸脱氢酶、丙氨酸转移酶、天冬氨酸转氨酶，减少肝细胞凋亡及库普弗细胞浸润，对HIRI 起到抑制作用，这种抑制作用是通过氯胺酮抑制库普弗细胞活化实现的［27］。

2 吸入麻醉药调控铁死亡抑制HIRI

一些吸入麻醉药不仅应用于术中麻醉维持，且对一些脏器缺血再灌注损伤及铁死亡发挥抑制作用。既往研究表明，七氟烷、异氟烷及地氟烷能够通过抗炎、抗凋亡等途径减轻HIRI［28-29］。特异性蛋白1（SP1）属于特异性蛋白/kruppel 样因子家族，与铁死亡密切相关。有研究表明，七氟醚预处理能够通过降低脑组织铁水平上调ACSL4及Gpx4，下调转铁蛋白受体TFR1 和FHT1 来减轻脑组织缺血再灌注损伤，而这种作用与SP1/ACSL4 信号通路相关［30］。另有研究指出，七氟烷可提升miR-21-5p 的表达水平进而抑制脊髓缺血再灌注引起的铁死亡，对脊髓缺血再灌注损伤起到一定的抑制作用［31］。

3 局部麻醉药调控铁死亡抑制HIRI

局部麻醉药因起效快的优势广泛应用于临床手术，可通过硬膜外阻滞等方式应用于术后患者的镇痛和抗炎。利多卡因是一种酰胺类局部麻醉药，有研究表明利多卡因可减轻HIRI，而这种作用是通过抑制中性粒细胞的活性来实现的［32］。MA 等［33］研究发现，利多卡因对肺缺血再灌注损伤中发生的铁死亡具有抑制作用，其机制可能与p38 MAPK 信号通路相关。目前关于利多卡因与HIRI 关系的研究尚少，仍需研究与探索。

综上所述，不同类型麻醉药物如七氟烷、丙泊酚、右美托咪定、舒芬太尼等均可通过调控铁死亡发挥对HIRI 的抑制作用。但目前绝大部分的研究还只是停留在动物及细胞模型阶段，尚未进入临床试验阶段，因此还需更多可靠的研究数据支持。