天然产物抑制小胶质细胞活化的作用机制研究进展

王迎紫，文家斌，李龑

大连医科大学附属第二医院国际医疗部，辽宁大连 116023

随着人口老龄化的加剧，以脑衰老为代表的神经退行性疾病患病率逐年增高，神经退行性疾病的相关机制及干预策略成为当前研究的热点［1］。小胶质细胞是中枢神经系统中最小的一种神经胶质细胞，小胶质细胞活化介导的神经炎症是一系列神经退行性疾病发生发展的重要病理机制，而抑制小胶质细胞活化成为了防治神经退行性疾病的重要策略［2］。天然产物是指动、植物提取物或昆虫、海洋生物、微生物体内的组成成分或代谢产物，主要包括蛋白质、多肽、氨基酸、核酸、各种酶类等天然存在的化学成分。多项研究显示，部分天然产物中的有效成分具有抑制小胶质细胞活化，改善神经炎症的作用，且具有多效、多靶点、毒性小的特点。天然产物可通过增加触发受体2（TREM2）表达、调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、改善肠道菌群失调等机制作用于小胶质细胞，发挥抑制小胶质细胞活化，减轻神经炎症的作用。现就天然产物抑制小胶质细胞活化的作用机制作一综述，以期为神经退行性疾病的治疗提供新的方向。

1 天然产物通过增加TREM2 表达抑制小胶质细胞激活

小胶质细胞是大脑中巨噬细胞样的固有免疫细胞，当出现脑损伤时，活化的小胶质细胞可以吞噬多种感染病原体、细胞碎片、髓磷脂碎片等有害物质，释放神经营养因子及抗炎介质等，发挥神经保护作用［3］。但随着炎症慢性持续激活，小胶质细胞过度释放炎症介质，可刺激及加重炎症反应，导致神经元死亡。TREM2 作为小胶质细胞表面受体，可通过跨膜结构域与衔接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）连接，激活小胶质细胞及相关通路，促进细胞因子及趋化因子的增殖及吞噬作用，发挥神经保护作用［4］。有研究发现在APP/PS1小鼠脑内，TREM2可以使小胶质细胞包围淀粉样斑块，进而限制斑块扩散，减少斑块生成导致的神经元损伤和神经炎症，而TREM2缺乏的小胶质细胞不能在斑块周围聚集或增殖，因此导致对凋亡神经元、淀粉样斑块的清除率降低［5］。另有多项研究表明，老年小鼠脑内小胶质细胞TREM2表达减少［6］。因此，增加TREM2表达来维持大脑中小胶质细胞的营养功能可能是治疗神经退行性疾病的潜在策略。

研究显示，天然产物月见草提取物、橘花青素均可增强小胶质细胞中TREM2的表达，减轻神经元炎症损伤，改善阿尔茨海默症模型小鼠的认知障碍［7］。姜黄素能够通过调控TREM2/toll 样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路缓解细胞凋亡，改善慢性脑灌注不足引起的认知能力下降［8］。天然产物中类似茶多酚等的抗氧化成分可以增强小胶质细胞TREM2 的表达，抑制氧化应激反应，减少细胞内自由基的生成，从而减少细胞损伤［9］。由于不同天然产物可能通过不同机制来增强小胶质细胞TREM2的表达，因此在结合不同成分天然产物来增强TREM2表达可能成为下一步的研究方向。

2 天然产物通过调控MAPK 信号通路抑制小胶质细胞激活

MAPK 是一个丝氨酸/氨酸蛋白激酶家族，参与细胞增殖、分化和凋亡等多种细胞反应。MAPK 家族由细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）及p38 MAPK 三个成员组成，每个成员具有不同的生物学功能。ERK 能够调控细胞分裂，JNK信号通路在细胞周期、生殖、凋亡和细胞应激等多种生理和病理过程中起重要作用，p38 MAPK 是炎症细胞因子表达的关键调控因子。慢性炎症介导的神经毒性是神经退行性病变的重要因素，主要表现为脑内神经胶质细胞、脑血管及脑实质组织的吞噬细胞启动，分泌细胞因子及毒性介质，启动炎症信号通路，导致神经元及分枝数量减少、皮质体积缩小，最终导致阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的神经元损伤［10］。既往研究表明，MAPK 能够调控活化的小胶质细胞中促炎细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达［11］。

寻找能够安全有效抑制MAPK 通路的药物，有利于减少神经退行性疾病中的小胶质细胞活化。PORCELLI 等［12］发现，传统中草药岩蒿能够通过抑制MAPK 信号通路减少促炎介质的表达，减轻神经炎症，且MAPK与Notch信号通路在小胶质细胞活化中存在协同作用［10］。CREB 作为MAPK 的下游靶点，能够调节多种神经递质的转录和分泌，激活的p38 MAPK 或ERK1/2 可诱导小胶质细胞或神经元中CREB 磷酸化。天然产物青藤碱可以通过调控p38 MAPK/CREB 信号通路抑制背根神经节细胞凋亡，为临床减轻神经病理性疼痛提供帮助［13］。传统抗抑郁中药柴胡疏肝散与氟西汀联用可减轻应激大鼠的抑郁症状，还可通过调控海马和额叶皮层BDNF/ERK/CREB信号通路改善大鼠认知功能［14］。

3 天然产物通过改善肠道菌群失调抑制小胶质细胞激活

肠道菌群是指长期定居在肠腔和肠道黏膜层表面的微生物群落，肠道微生物群通过复杂的双向通信系统与大脑进行功能性交流，肠—脑轴通过神经—免疫—内分泌介质将大脑认知中心与外周肠道功能整合起来。随着年龄增长，老化的大脑中淀粉样蛋白β 斑块和其他有毒物质的清除减少，导致斑块沉积，肠道微生物群发生改变。肠道黏膜免疫失调引起炎症反应，进一步诱导小胶质细胞和星形胶质细胞，刺激自由基的产生和促炎细胞因子的分泌，从而导致全身性慢性炎症，引起血脑屏障破坏及结构重塑，导致认知功能障碍［15］。一项荟萃分析发现，炎症性肠病患者更易表现出注意力和执行功能缺陷，尤其是在工作记忆方面［16］。在结肠炎小鼠模型中发现，肠道炎症抑制了胶状淋巴的清除，加剧淀粉样蛋白斑块的积累，引起肠道微生物代谢物短链脂肪酸、胆汁酸及色氨酸紊乱，从而促进小鼠认知障碍的发展［17］。另一方面，中枢神经系统功能失调也会加剧肠道菌群及肠道屏障的破坏。在患有认知功能障碍的老年鼠中发现，大鼠血清炎症因子如IL-6、TNF-α等水平升高，肠道微生物群组成及多样性均发生变化［18］。SAJI 等［19］发现，老年痴呆患者肠道微生物中厚壁菌门/拟杆菌门的比例高于非痴呆对照人群。与临床发现一致，在阿尔茨海默病动物模型中同样能够观察到肠道菌群失调。在APP/PS1 转基因小鼠模型中发现，小鼠肠道微生物群多样性随着年龄的增长而降低，其中普氏菌属丰度降低而螺杆菌科、脱硫弧菌科、变形杆菌门丰度增加，这种特殊的肠道微生物状态与认知障碍及海马淀粉样蛋白斑块沉积相关［20］。BRANDSCHEID 等［21］在5×FAD 阿尔茨海默病小鼠中发现，小鼠肠道厚壁菌门及柔嫩梭菌门相对丰度增加，拟杆菌门数量减少；而在TgCRND8阿尔茨海默病小鼠中发现，小鼠肠道厚壁菌门比例降低24.8%，变形杆菌门、拟杆菌门和去铁杆菌门丰度增加。虽然不同阿尔茨海默病小鼠微生物群比例及丰度变化趋势不同，但共性是均出现肠道菌群失调。

随着技术的进步，天然产物对肠道菌群的影响越来越受到研究者的重视。一种从天然海洋藻类中提取的寡糖甘露特钠可通过平衡肠道菌群，减少阿尔茨海默病小鼠外周及中枢炎症，降低β 淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化，从而改善小鼠认知功能障碍［22］。五味子能够通过改善肠道菌群紊乱，增加肠道有益菌的丰度来改善阿尔茨海默病大鼠的认知障碍和海马细胞损失［23］。从芝麻油中提取的芝麻酚能够降低APP/PS1 转基因小鼠肠道中肝螺杆菌、梭状芽孢杆菌等有害菌群，提高利肯菌科和双歧杆菌科的相对丰度来重塑肠道微生物群，进而抑制神经炎症反应，减少β淀粉样斑块的积累，改善小鼠空间记忆及学习能力［24］。广藿香醇可以纠正小鼠肠道菌群失调，减轻肠道炎症及阿尔茨海默症样病理表现［25］。

综上所述，天然产物可通过增加TREM2 表达、调控MAPK 信号通路、改善肠道菌群失调等机制抑制小胶质细胞活化，从而减轻神经炎症，改善神经退行性疾病。从天然产物中筛选具有抑制神经炎症的化合物，寻找新的治疗靶点，或可成为治疗神经退行性疾病的新方向。