姚萍萍 吴育红
随着社会进程的加快,我国老龄化不断加深,老年人口高龄化趋势日益明显。据第七次全国人口普查公报,60 岁及以上人口已超过2.6 亿,占人口总数的18.7%,其中65 岁及以上人口占13.5%,这意味着我国正在进入一个更快速的人口老龄化期[1],与此同时,这一趋势给公共卫生和医疗保健系统带来了更大的挑战。老年人的认知等各项生理功能的退化是其健康的重大威胁之一[2]。认知能力下降和痴呆症的患病率增加,不仅严重影响老年人的生活质量,而且对家庭和社会是一个巨大的经济负担。早期有效干预老年人的认知功能,对保持认知健康、防治阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)等老年期痴呆有重要意义。目前,越来越多的研究关注老年人体重指数(body mass index,BMI)与认知能力的关系。Coin 等[3]认为,BMI 25 kg/m2可被视为老年人认知功能的“警报”临界值,BMI低于该值的老年人具有更高的认知障碍(cognitive impairment,CI)风险,这在其他研究中也有同样的发现,适度超重的老年个体,其认知功能下降速度比体重正常及低体重的老年个体慢[4-5]。另一项研究则发现BMI 与轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)呈“U”型关系[6]。本文通过对国内外有关老年人BMI 与认知功能的文献进行总结,以期为未来老年人认知功能的干预研究提供新思路。
认知是一种身体功能,主要包括注意、感觉、想象、知觉、记忆、思维等基本的心理过程。老年人认知功能减退的表现包括从认知老化到轻度认知障碍,再到完全痴呆。CI 泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害,MCI 是介于正常衰老和痴呆之间的一种认知功能损害状态,其记忆力或其他认知功能进行性减退,但日常生活能力不被影响,被看作干预并延缓痴呆症进展的“窗口期”[7-8]。根据2003 年国际工作组的建议,将MCI 分为4 个亚型,即单认知域遗忘型MCI、多认知域遗忘型MCI、单认知域非遗忘型MCI 和多认知域非遗忘型MCI[9]。AD 是老年人中最常见的痴呆症类型,专家认为MCI 很可能是AD 的危险因素[10],临床上患者认知能力明显障碍时,往往已是AD 中晚期。AD 发病机制复杂,预后较差,严重影响老年人的身心健康。目前,临床尚缺乏能够防治和延缓AD 进程的药物[11]。鉴于研究发现在认知功能减退的过程中存在着较大的个体差异,认知老化并非一个单调的、绝对的过程[12],因此重视老年人认知障碍的危险性因素和保护性因素的筛查,通过探索可靠的干预方法对认知功能的衰减有所补偿显得尤为重要。
BMI 为体重(kg)/身高2(m2),是国际上常用的反映人体胖瘦程度及营养健康状况的重要指标,与疾病的发生、死亡存在着密切联系。根据WHO 对亚太地区人群BMI 分级,消瘦(BMI<18.5 kg/m2),正常(BMI 18.5~22.9 kg/m2),超重(BMI 23~24.9 kg/m2),肥胖(BMI≥25 kg/m2)。而成人体重判定国家标准将BMI 指数有所提高,低体重(BMI<18.5 kg/m2),正常体重(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2),超重(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2),肥 胖(BMI≥28.0 kg/m2)[13]。研究发现,身体过瘦会导致老年人抵抗力降低,死亡风险增加[14]。目前,业内专家一致认为老年人体重是否正常的BMI 判断界值与中青年人群不同,20.0~26.9 kg/m2可能更为适宜[15]。
研究认为未受损的认知功能是健康衰老的共同特征[16],由于BMI 判断界值随着年龄会发生改变,了解BMI 与老年人认知功能的关系对于制定老年人健康管理策略有重要意义。
一项选取了烟台市、莱州市等八个中国长寿之乡的前瞻性研究经过多层次遴选最终确定参与者为1 135 名年龄≥65 岁基线时认知功能正常的老年人,在调整年龄、性别、婚姻状况、教育程度、吸烟、主要慢性病因素等混杂因素后,发现BMI 每升高1 kg/m2,认知功能受损发生的风险降低7%[RR=0.93,95%CI(0.87,0.99)];与中等BMI(19.7~23.1 kg/m2)的老年人相比,低BMI(<19.7 kg/m2)者发生认知功能受损的风险增加[RR=1.98,95%CI(1.14,3.44)][17]。此项发现与《柳叶刀》上报道的一篇纳入了200 万人的回顾性队列研究一致[18],低BMI 水平、低体重可能是老年人认知功能受损发生的危险因素。另一项纳入了3 242 名60 岁及以上山东农村老年人的横断面研究,旨在调查性别和年龄在BMI与老年人MCI 之间相关性的调节作用,发现低BMI组在女性、年龄≥75 岁的高龄老年人中有较高的认知功能受损风险,然而在老年男性中这种现象并不显著,相反,与正常BMI 相比,BMI 升高与MCI 风险较高有关[19]。提示对农村老年人的体重管理可以根据性别、年龄进行分层。也有研究发现在65~79 岁人群中,低BMI 值是老年人认知功能受损的危险因素,但在80 岁以上的人群中这种现象并不显著[20],这可能与低BMI 水平的高龄老年人死亡风险较高有关[21],其认知功能可能会被低估。韩国一项研究分析BMI 和认知功能对死亡率的独立影响,结果显示,与肥胖组相比,低体重组的死亡风险统计学上增加了218.9%(HR=2.189,P<0.000 1),而正常/超重组的死亡风险统计学上增加了144.5%;与认知正常组的死亡风险相比,认知障碍组的风险(HR)为1.703。值得关注的是,该研究还通过复合BMI和认知功能状态,分析二者协同作用对全因死亡率的影响,得出的结果是,与肥胖-认知正常组相比,低BMI-认知障碍组的死亡风险为2.666 倍,明显升高,而BMI 正常/超重-认知障碍组的死亡风险降低,为2.470 倍[22]。此项研究的总体趋势显示低BMI 和认知功能恶化均会导致老年人死亡风险增加,并通过综合BMI 和认知功能两种影响因素,发现在各层次的BMI 组中,死亡风险随认知功能的恶化而增加。
多项研究结果指出,老年超重可能是认知功能的保护性因素[23-25]。Hou 等[26]对中国老年人肥胖与认知障碍之间的关系进行了横断面调查,共招募1 100 名患者,中位年龄为79 岁,在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、教育水平、高胆固醇血症、高血压和糖尿病后,结果发现超重(24.0~27.9 kg/m2)与认知障碍风险降低显著相关。相同的研究在中国上海得出的结论是,超重(24.0~27.9 kg/m2)与正常体重相比,认知障碍发生的风险减少40%[27]。韩国一项研究晚年体重变化对认知功能的影响,纳入了3 859 名基线认知正常的受试者,年龄≥65 岁,处于稳定状态的超重/肥胖组的认知障碍发生率最 低, 为14.0%[95%CI(12.45,15.71)], 同 时指出,基线时超重或肥胖对老年妇女具有认知益处[28]。一项由60~65 岁印度尼西亚老年人参与的研究结果表明,与正常BMI 组(18.5~22.9 kg/m2)相比,肥胖组(≥27.5 kg/m2)患认知障碍的可能性降 低 了95.7%[OR=0.043,95%CI(0.003,0.536),P<0.05][29]。还有研究纳入了12 027 例年龄>65 岁基线时认知正常的社区老年人,发现老年人的BMI 变化和认知功能之间存在反向“J”形关系,这表明老年人BMI 的大幅度下降可能与认知障碍的风险增加有关,在调整了人口统计学和主要生活方式因素后,与正常基线BMI 组相比,在基线时超重(24~27.9 kg/m2)的老年参与者的认知障碍风险较低[20]。
也有部分研究与上述结果不一致。一项来自中国西部地区的大型横断面研究发现,随着年龄的增长,特别是年龄≥60 岁,BMI 对认知能力没有显著影响,然而在50~59 岁的男性中,高BMI 值增加了中年男性出现认知功能下降的概率[30]。Ma 等[31]对6 582 名基线时年龄≥50 岁的英国人进行了平均为期11 年的随访,在调整了教育、婚姻状况、高血压、糖尿病、吸烟状态后,发现肥胖(BMI≥30 kg/m2)与痴呆风险较高有关。
目前,大多数关于老年人BMI 与认知功能关系的研究局限于横断面调查法,仅能发现消瘦和肥胖可能是老年人认知功能障碍的危险因素,而超重是潜在的保护因素,但难以说明BMI 与认知功能之间是否存在因果关系。比如,BMI 下降是否仅仅是MCI 或AD 发生前的一个指示变量。另外,单纯地测量BMI 并探讨其与认知功能的关系仍有一定的局限性,还应关注BMI 相关的营养指标,比如血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、腰围等对老年人认知功能的影响,并探讨他们之间的相互作用及其可能机制。
BMI 影响老年人认知功能的病理生理机制推测与以下因素有关:(1)BMI 与某些脑脊液生物标志物存在关联;(2)BMI 与瘦素水平呈正相关,影响海马突触可塑性;(3)BMI 与大脑区域中的灰质水平存在关联,影响大脑结构及功能。
AD 患者的病理学特征包括淀粉样蛋白沉积异常,微管相关蛋白(tau protein,Tau)异常聚集导致的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)[32]。研究发现在认知障碍患者中,BMI 与脑脊液中的β 淀粉样蛋白(Aβ)42 水平呈正相关,与Tau 蛋白和p-Tau-181 蛋白水平呈负相关[33],其中Tau 蛋白是与AD 发病相关的核心蛋白,Tau 蛋白过度磷酸化,在细胞内尤其是神经元内过度聚集,导致神经纤维缠结。
瘦素主要由啮齿动物的白色脂肪组织和人类的皮下脂肪组织产生,Banks 等[34]发现瘦素可通过受体介导跨血脑屏障的胞吞作用进入中枢神经系统。突触可塑性在学习和记忆过程中起关键作用,是高级认知功能的神经结构基础,研究发现,较高BMI值与较高水平的瘦素相关,瘦素调节和促进海马突触可塑性,改善认知功能[35]。
位于颞叶内侧的海马部位是AD 患者脑区损害的最常累及部位,同时前额叶皮层在目标导向的思维和行为的组织与控制中起着至关重要的作用,协调广泛的认知和情感功能,额叶萎缩在AD 患者中也很普遍[36]。研究发现肥胖者的灰质水平在海马体、前额皮质及其他皮质下区域等大脑区域中减少,对大脑结构产生负面影响[37]。
有研究发现肥胖与全身性炎症有关,全身性炎症引起C 反应蛋白、肿瘤坏死因子水平升高,对认知能力的下降产生潜在影响[38]。例如,白细胞介素-1β 和白细胞介素-6 已被证明会破坏认知和记忆相关的神经元回路[39]。
Hsu 等[40]通过功能性磁共振成像发现较高的BMI 可能与默认模式网络(default mode network,DMN)完整性相关,通过这种潜在机制,对老年人的认知功能产生保护作用。另有脑成像研究表明,BMI 与脑白质病变有一定的关系(P<0.05),随着BMI 值的增加,脑白质病变阳性的机会有增加的趋势,而脑白质病变程度越重,认知功能下降程度越严重[41]。
另外,与正常体重或低体重的老年人相比,超重的老年人可能会更好地摄入营养素,而这些营养素可以改善参与调节认知能力的分子途径[42]。然而过度肥胖引起的一些疾病,如高血压、心血管疾病、胰岛素抵抗等[43],可能反过来也会影响大脑功能。
BMI 与认知功能之间存在关联,多数研究对此达成共识。适当范围内超重与老年人更好的认知功能有关,但具体机制尚不明确。据国际老年痴呆症协会报告,轻度认知障碍可能是可逆的,或者随着时间的推移可能是非进展性的。鉴于目前对认知障碍和痴呆症的治疗有限,在早期通过有效管理BMI,将其作为认知障碍的一个可改变的生活方式,可能对《健康中国行动》制定的减慢65 岁及以上人群老年期痴呆患病率增速的目标[44],延缓认知功能障碍老年人进一步失能,延长晚年的健康寿命有重要意义。建议进一步开展高质量的前瞻性纵向研究,以探讨老年人BMI 干预管理对其认知功能的影响及其可能机制。