通气散坚汤加减对甲状腺癌术后气滞血瘀证的改善效果

刘小庆 耿中利 张 爽 任红艳 杨 爽 王甲利 杨丽兵

(1 新疆医科大学附属中医医院,乌鲁木齐,830000; 2 新疆维吾尔自治区第四人民医院重症医学科,乌鲁木齐,830017)

甲状腺癌(Thyroid Carcinoma,TC)是临床常见的内分泌系统恶性肿瘤,发病率为1%～2%,且每年以4.6%～5.4%的速度增长,是目前增长速度最快的恶性肿瘤之一[1]。TC临床治疗以手术切除为主,术后配合促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)、碘治疗及局部放化疗等,可有效控制病情、改善预后[2-3]。然术后可能会出现出血、呼吸道损伤、喉返神经损伤等并发症,影响患者术后内分泌和免疫功能恢复,加大术后复发风险,目前,临床上术后以综合疗法为主[4]。中医学中无TC病名记录,根据疾病特点,将其归属“瘿瘤”“石瘿”等范畴,发病多与正气虚亏、脏腑失调等因素有关,患者长期情志内伤,以致肝气瘀滞,气滞则血瘀,淤血蕴结于颈前,日久不化,则使痰浊内生,气机运行不畅,与痰浊、血瘀互搏则为瘿,故该病病机为气滞、血瘀、痰凝,治则以活血化瘀、行气化痰为主[5]。基于此,探究通气散坚汤加减对TC术后气滞血瘀证患者疗效的改善,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年4月至2022年7月新疆医科大学附属中医医院收治的TC患者108例作为研究对象,按照简单随机化法随机分为对照组和观察组,每组54例。对照组中男21例,女33例,年龄41～70岁,平均年龄(55.43±7.12)岁,乳头状癌29例、滤泡状癌17例、髓样癌8例,病理分期Ⅰ期17例、Ⅱ期23例、Ⅲ期14例。观察组中男19例,女35例,年龄40～69岁,平均年龄(54.66±7.31)岁,乳头状癌24例、滤泡状癌19例、髓样癌11例,病理分期Ⅰ期10例、Ⅱ期26例,Ⅲ期18例。2组患者一般临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已获伦理审核批准,所有受试者均知情同意(伦理审批号:2022XE0108-1)。

1.2 诊断标准 西医诊断符合TC临床诊疗规范执行[6];中医诊断符合《应用德尔菲法确立甲状腺癌中医证候的调查研究》[7]气滞血瘀证诊断标准,主症:颈前肿胀、疼痛较甚,活动受限且质硬;次症:胸闷气憋,呼吸困难,心烦易怒,头痛目眩,舌质暗红,苔薄黄,脉弦数。主症符合2项,次症符合1项,结合舌脉案确诊。

1.3 纳入标准 1)经组织病理学检查确诊;2)符合手术治疗指征,且顺利完成手术,术后生命体征及各项指标均正常;3)入组前未经TSH抑制、碘治疗、放化疗治疗;4)患者认知及神经功能正常,可配合完成后续治疗。

1.4 排除标准 1)既往有甲状腺手术史者;2)颈部或其他部位发生淋巴结转移者;3)合并肝肾等脏器功能障或其他部位恶性肿瘤者;4)合并其他内分泌、免疫、骨代谢障碍性疾病者;5)入组前1个月未服用激素类、影响骨代谢类药物。

1.5 脱落与剔除标准 1)应甲状腺亢进而中途停药者;2)失访者;3)中途转院治疗者;4)对本研究所用药物严重不耐受者;5)依从性差,未按要求规范用药者。

1.6 治疗方法 2组患者均进行甲状腺切除手术,并根据情况进行颈部淋巴结清扫,术后一个月采用放射性碘(131I)清除甲状腺残余组织,清除完成后进行后续治疗。抑制标准:Ⅰ期患者血浆TSH水平维持在0.1～0.5 mU/L,Ⅱ、Ⅲ期患者血浆TSH水平维持在<0.1 mU/L[6]。对照组采用TSH抑制疗法,患者均服用左旋甲状腺素(Merck KGaA,德国,生产批号:H20140052),初始剂量为25～50 μg,最大量不超过100 μg,每隔2～4周增加25～50 μg,一般维持剂量为50～200 μg/d,连续治疗3个月。观察组在对照组基础上加服通气散坚汤加减治疗,方剂组成:党参、当归、天花粉、贝母各15 g,川芎、炮山甲、海藻、莪术、丹参各12 g,夏枯草、蜀羊泉、丹参各20 g,喉咙肿痛者加龙葵15 g,水肿、小便不利者加猪茯苓10 g,痰凝者加石菖蒲10 g,腹泻者减蜀羊泉,上药水煎服,早晚各1次,100 mL/次,饭后服用,连续治疗3个月,治疗后复查各项指标。

1.7 观察指标 1)中医证候积分:参照《中药新药证候及疗效评价》[8],分别于治疗前、治疗3个月后选取颈前肿胀、活动受限、胸闷气憋、心烦易怒,头痛目眩5项证候进行评分,共分为无、轻度、中度、重度4个级别,分别记0、1、2、3分,记录2组各症状评分。2)内分泌指标:分别于治疗前后采集患者空腹静脉血,肝素抗凝,4 ℃,4 000 r/min离心半径10 cm,离心10 min分离血清,采用全自动生化分析仪(迈瑞,型号:BS-350S)检测血清游离三碘甲腺原氨酸(Free Triiodothyronine,FT3),游离甲状腺素(Free Thyroxine,FT4),TSH水平。3)骨代谢指标和骨密度:骨代谢指标:分别于治疗前、治疗3个月后采集患者空腹静脉血,采用比色法检测血清钙、磷及碱性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)水平,检测试剂盒由上海碧云天生物技术有限公司提供。骨密度:患者治疗前后分别采用超声波骨密度仪(山东国康电子科技有限公司,型号:GK-7000)检测股骨干、Ward三角、股骨大转子、L2～4椎体部位的骨密度。4)免疫功能指标:取患者空腹外周血3 mL,采用流式细胞仪(贝克曼,美国,型号:CytoFLEX)检测外周血CD3+、CD4+、CD8+水平,计算CD4+/CD8+。5)不良反应:统计2组治疗期间不良反应情况。6)预后评估:治疗后通过门诊或电话随访至术后6个月,随访截止到2023年1月,采用卡氏功能状态量表(Karnofsky Performance Scale,KPS)评估2组术后6个月的体力状况,量表共分为11个不同的等级,评分范围0～100分,分值越高表示功能状态越好,其中80分及以上为提高,50～80分为稳定,50分以下为降低。

1.8 疗效判定标准 参照《中药新药证候及疗效评价》[8]根据治疗前后的中医证候积分变化评估2组疗效,显效,治疗后证候积分下降>70%;有效,中医证候积分下降30%～70%;无效,中医证候积分下降<30%,总有效=显效率+有效率。

2 结果

2.1 2组患者中医证候积分比较 治疗3个月后,2组患者中医证候积分均显著降低(P<0.05),观察组治疗后显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者中医证候积分比较分)

2.2 2组患者内分泌指标水平比较 治疗3个月后,2组患者血清FT3、FT4水平均显著升高(P<0.05),TSH水平均显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者内分泌指标水平比较

2.3 2组患者骨代谢指标及骨密度水平比较 治疗前后,2组患者血清钙、磷、ALP水平以及股骨干、L2～4椎体的骨密度值在组内及组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05),但治疗3个月后观察组Ward三角、股骨大转子骨密度显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者骨代谢指标及骨密度水平比较

2.4 2组患者免疫功能比较 治疗3个月后,2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著升高(P<0.05),CD8+均显著降低(P<0.05),且治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著高于对照组,CD8+显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者免疫功能比较

2.5 2组患者临床疗效比较 观察组临床有效率为88.89%,显著高于对照组的72.22%(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者临床疗效比较[例(%)]

2.6 2组患者不良反应比较 治疗期间,对照组出现心房颤动1例,失眠2例,心率加快1例,不良反应发生率为7.41%,观察组出现失眠1例,心率加快1例,不良反应发生率为3.70%,差异无统计学意义(χ2=0.177,P>0.05)。

2.7 2组患者预后KPS评分比较 术后6个月,观察组KPS评分显著高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者术后6个月KPS评分情况比较

3 讨论

中医认为,TC属“瘿瘤”范畴,“瘿”者,颈瘤也,连肉而生,坚硬而不可移,故又名“肉瘿”“石瘿”。IC发病机制复杂,中医认为,其为肝郁、气滞、血凝所致,病因与环境、心情等多方因素相关,《济生方》中记载,“瘿瘤者,多由喜怒不节,忧思过度而成……人之气血,循环一身……调摄失宜,为瘿为瘤”[9]。TC患者常因情志不遂,忧思过度而致肝气郁结,气机无力,气虚则血行无力,气滞血瘀日久则脾失健运,聚湿成痰,痰湿壅结于项喉,形成石瘿。术后患者由于手术损伤、放射性碘治疗等加重正气损耗,气血津液均有损伤,是以气滞血瘀症加重,治则以行气化痰、活血化瘀为主[10]。

基于以上病机,本研究采用通气散坚汤加减辅助TSH抑制疗法治疗,通气散坚汤加减由党参、当归、天花粉、贝母、川芎、炮山甲、海藻、莪术、丹参、夏枯草、蜀羊泉、龙葵、猪茯苓、石菖蒲组成。以上诸药配伍合理,集补中益气、破瘀散结、清热利湿之效,共奏行气散淤、败毒抗癌之功。本研究治疗3个月后患者中医证候积分均显著降低,观察组临床疗效显著高于对照组,证实联合用药的有效性。

甲状腺癌变后经手术治疗须切除部分或全部甲状腺组织,较大程度地破坏了甲状腺正常的生理功能、机体能量调控、内分泌稳定,因此术后需配合接受内分泌治疗,以保证甲状腺功能正常,TSH抑制治疗其目的是一方面纠正甲状腺切除后甲状腺激素的不足,另一方面,也可抑制分化型甲状腺癌细胞生长,降低肿瘤复发风险[11]。FT3、FT4为甲状腺激素活性成分,参与甲状腺生理功能调节,其水平上调多见于甲状腺功能亢进[12]。TSH主要参与紧甲状腺活动、控制和调节,研究发现,TSH可活化甲状腺细胞,引起甲状腺肥大,对甲状腺癌变及术后复发具有潜在的促进作用[13]。本研究中,治疗后2组血清FT3、FT4水平均显著升高,TSH水平均显著降低,且其水平均在正常范围内,提示经过治疗,术后甲状腺切除引起的甲状腺功能失调得以改善,而观察组效果更好则与通气散坚汤加减的辅助治疗有关,现代药理学研究发现,川芎可改善TC患者术后甲状腺功能减退及低血钙症,夏枯草对于淋巴结炎、甲状腺肿大有一定的缓解作用,海藻中富含碘元素,可纠正缺碘引起的FT3、FT4水平异常[14]。TSH抑制的基础上辅以中药调节可加快纠正机体内分泌失衡,其中医治疗对激素水平的调节更加温和,故而改善效果更佳。

相关研究显示,甲状腺术后予以TSH抑制治疗可能干扰骨代谢,加大骨质疏松风险[15]。TSH抑制疗法长期使用可能减少促甲状腺激素分泌,进而影响机体钙、磷、ALP代谢,破坏骨生成与骨代谢平衡。也有学者认为,TSH抑制治疗对骨密度的影响与药物剂量相关[16],梅艳等[17]研究认为,TSH抑制治疗对TC患者术后骨密度无明显影响。本研究中,治疗前后患者血钙、血磷、血清ALP水平均未发生明显变化,而对照组Ward三角、股骨大转子骨密度显著低于观察组,说明常规剂量TSH抑制及中药辅助治疗均可较好的维持TSH在低水平,但存在骨密度降低风险,其对骨代谢的影响可能随用药时间延长而增大,采用通气散坚汤加减辅助TSH抑制疗法可在一定程度上改善骨代谢异常,这与方中川芎、海藻等药用成分对血钙、碘的调节有关。骨代谢是一个长期缓慢作用的后果,本研究用药时间为3个月,后续研究还需要继续随访长期用药患者骨密度变化情况。

T细胞亚群是机体免疫功能的重要评估指标,其中CD3+代表成熟的T淋巴细胞,反映机体整体免疫水平,CD4+是中药的免疫细胞,可辅助T细胞识别抗原,CD8+细胞毒性T淋巴细胞,其水平升高表示免疫功能下降[18]。本研究中,治疗后,2组CD3+、CD4+占比均显著升高,CD8+占比显著下降,CD4+/CD8+上调,提示经过治疗,患者免疫功能升高,这一方面与TSH抑制后TC患者术后复发风险降低有关,另一方面,通气散坚汤加减中党参、川芎、丹参等药材益气、活血功效,以及天花粉、炮山甲消肿、散结功效促进了术后甲状腺部位炎症改善,提升了机体免疫功能,故而,免疫功能提升更为显著[19]。治疗期间,2组不良反应比较,差异无统计学意义(P>0.05),提示联合用药相对安全。术后6个月,观察组KPS评分显著高于对照组,提示通气散坚汤加减辅助治疗可有效帮助改善症状,促进身体恢复。本研究纳入病例及研究时间有限,且未对治疗效果进行长期随访,以待后续研究补足,另外,本研究中医证候及KPS评分均通过两名医生共同测评,以降低主观因素引起的信息偏倚。

综上所述,通气散坚汤加减与TSH抑制治疗联用可有效改善患者术后内分泌,提高患者机体免疫,且短期内无骨代谢影响,值得推荐。

利益冲突声明:无。