达拉非尼联合曲美替尼在黑色素瘤治疗中致皮肤系统不良反应的文献分析

范晓慧，刘中秋，尹 月，齐晓艳，张艳华（.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 004；.山东省日照市人民医院药剂科，山东 日照 76800; 3.东南大学附属中大医院江北院区药剂科，江苏 南京 0000）

达拉非尼（泰菲乐）和曲美替尼（迈吉宁）分别是FDA批准的第一个BRAF和MEK抑制剂。现有研究[1]证明，与达拉非尼单药治疗相比，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF 突变的黑色素瘤，可延长患者总生存期和无进展生存期，延缓耐药性的发展[2]。基于上述原因，FDA 和国家药品监督管理局分别于2014年1月、2019年12月批准达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期不可切除或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤[2]。达拉非尼致皮肤系统不良反应（adverse drug reaction，ADR）包括皮肤角化症、掌跖红肿综合征、脱发、皮疹，曲美替尼所致皮肤ADR 包括痤疮样皮炎、皮肤干燥症、甲沟炎、皮疹等，两者联用相关皮肤ADR 表现出不同的发生率和特征。本文对达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤致皮肤系统ADR 的文献进行回顾性分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“达拉非尼”、“曲美替尼”、“dabrafenib”、“trametinib”、“BRAF inhibitors”、“MEK inhibitors”、“case report”等为检索词，检索Web of Science、PubMed、中国知网和万方数据库。检索时间为建库至2022 年5 月，收集国内外公开发表的达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤所致皮肤系统ADR 的报道。文献纳入标准：①原始临床研究或病例报告；②明确为达拉非尼联用曲美替尼引起皮肤系统ADR；③患者基本情况、疾病情况、用药情况等资料相对完整。排除标准：①重复发表的文献；②综述。通过逐篇阅读原文，得到符合条件的文献31 篇，累计38 例患者。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，详细阅读31篇个案报道，提取患者性别、年龄、用药诊断、给药剂量、ADR 发生时间、临床表现、处置措施、转归及再次用药后ADR发生情况等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

38 例患者中，男性19 例（50.00%），女性19 例（50.00%）；年龄最小28岁，最大81岁，中位年龄为51岁，详见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 临床用药情况

达拉非尼和曲美替尼的说明书适应证为两者联用治疗BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者；推荐剂量为达拉非尼150 mg，bid，曲美替尼2 mg，qd，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。38 例患者均为口服给药，其中20 例初始给药剂量明确（表2），另18例未提及给药剂量。

表2 达拉非尼和曲美替尼初始给药剂量Tab 2 Initial dose of dabrafenib and trametinib

2.3 ADR发生时间分布

38 例患者的ADR 主要发生在用药后90 d 内（60.52%）。发生ADR时间最短的为用药后7 d，最长的为用药后38个月，详见表3。

表3 ADR发生时间分布Tab 3 Time distribution of ADR

2.4 ADR临床表现

本研究中，发生率排前五位的皮肤ADR分别是：痤疮样皮疹（18.42%）、肉芽肿性皮炎（13.16%）、脂膜炎（10.53%）、纹身并发症（10.53%）、结节性红斑（10.53%）。详见表4。其中，2例出现了多种ADR表现，1例为小叶性脂膜炎和白癜风，1例为肉芽肿性皮炎和肾炎。

表4 ADR临床表现分布Tab 4 Clinical manifestations distribution of ADR

2.5 ADR转归情况

38 例患者中有34 例ADR 痊愈或好转，1 例患者ADR无变化，2 例患者ADR持续存在，1 例患者转归未提及。34例痊愈或好转的患者中，2例永久停止达拉非尼联合曲美替尼治疗，10例继续联合治疗；12例在出现ADR 时暂停联合治疗，其中11 例好转或痊愈后重启联合治疗。重启或继续使用联合治疗的患者中，10例再次出现了ADR。详见表5。

表5 ADR好转（痊愈）后达拉非尼和曲美替尼使用情况.例Tab 5 Use of dabrafenib and trametinib after ADR recovery.case

3 讨论

3.1 患者年龄与性别

38例患者中，年龄分布以31～50岁及61～70岁居多，中位年龄为51岁；65岁之前出现皮肤ADR的男女比例为1 : 1.14，65岁之后男女比例为1.67 : 1，其原因可能与本研究纳入的患者均为黑色素瘤相关。一项恶性黑色素瘤流行病学研究[32]显示，皮肤黑色素瘤患者中位诊断年龄为57 岁，20～24 岁女性比男性更易患黑色素瘤（2.5 : 1），随着年龄增长，男性患黑色素瘤的可能性增加（1.7 : 1，年龄＞ 65岁）。

3.2 ADR发生时间

达拉非尼联合曲美替尼致皮肤系统ADR 多发生在用药后15 d（23.68%）和1～3个月（28.95%）。治疗后15 d内发生的不良反应有：结节性红斑、痤疮样皮疹、间隔性脂膜炎、过敏反应、渗出性多形红斑；治疗后1～3 个月发生的不良反应有痤疮样皮疹、坏死性脓皮病、皮肌炎、纹身并发症、结节病、掌状及扁平状脓疱病。建议在服用达拉非尼与曲美替尼的90 d内加强用药监护。

3.3 皮肤系统ADR临床表现

已经证实达拉非尼可诱导角化增生性病变的发展，包括疣状角化病、角化棘皮瘤（keratoacanthoma，KA）和足底角化病，曲美替尼经常诱发痤疮样皮疹[33]，但在本研究中没有患者发生KA和皮肤上皮鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）。达拉非尼单药治疗的临床试验中，KA 的发生率为11%；而联合曲美替尼治疗的患者中仅有3%出现KA[34]。BRAF 抑制剂导致KA 和SCC 的机制与BRAF 野生型角质形成细胞在RAF 阻断剂作用下经历矛盾MAPK 信号增加有关[34]。正常野生型角质形成细胞中MAPK 通路的矛盾激活会导致角质形成细胞增殖增加，但MAPK通路本身的激活并不足以诱导KA和SCC[1]。维莫非尼和索拉非尼导致SCC 和KA 患者中更频繁地发现RAS突变，该基因编码GTPase 能激活RAF 激酶，反过来激活MEK-ERK通路[35]。此外，SCC的发病机制也可能与BRAF-CRAF异源二聚体相关[36]。BRAF抑制剂与KRAS突变细胞中的野生型结合，促进CRAF复合物的形成，从而导致MEK-ERK通路的激活。

痤疮样皮疹是曲美替尼最常见的ADR，单药治疗发生率达77%[4]。联合达拉非尼治疗的患者中，发生率只有10%[4]，本研究也显示了类似的结果，有18.42%的患者发生了痤疮样皮疹。曲美替尼诱导的皮肤ADR 与表皮生长因子受体抑制剂相似，与角质形成细胞中MAPK-ERK 通路的突然抑制有关，这会诱导急性角质形成细胞应激反应，导致细胞凋亡、表皮稳态的改变和炎症的发生[3]。而BRAF 抑制剂可促使野生型角质形成细胞中MAPK 通路的激活[4]，因此，在BRAF野生型细胞中，BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合使用可以排除MAPK-ERK 通路的完全阻断，以防止急性角质形成细胞应激反应和痤疮样暴发[3]。

达拉非尼联合曲美替尼一线治疗下，尚未发现严重皮疹病例。但是在本研究中有1例患者在使用纳武利尤单抗2 mg·kg-1，q 3 w，治疗24个周期后，给予达拉非尼（150 mg·d-1）联合曲美替尼（2 mg·d-1）治疗14 d出现严重的渗出性多形红斑[30]。Lamiaux等[37]回顾性研究了27 例接受达拉非尼联合曲美替尼治疗导致皮肤ADR 的患者情况，其中17 例为一线使用靶向联合治疗，患者没有出现Ⅲ级以上皮肤ADR；然而，10例接受靶向联合治疗之前已接受过免疫治疗的患者中，观察到3例Ⅲ级以上严重的皮疹，包括1例DRESS综合征。前期接受过免疫治疗似乎加重了靶向联合治疗皮肤ADR 的发生率和严重程度。生理病理学假说阐述可能是先前的免疫治疗持续抑制了机体免疫系统的调节途径，并可能有利于效应T 细胞的激活，从而在引入BRAF 和MEK 抑制剂联合治疗时产生超敏反应[38]。由于免疫治疗的长期作用，机体免疫系统缺乏自我调节，这种超敏反应可能被显著放大，导致毒性协同效应。在临床试验中，靶向治疗大多是在一线治疗试验中进行的，然而在目前的治疗方案中，抗CTLA-4 和/或抗PD-1 免疫治疗失败后，有时会引入靶向治疗作为二线治疗。对于免疫治疗后进行靶向治疗的患者，临床应警惕严重ADR的发生。