口服中药治疗心力衰竭伴高尿酸血症疗效的Meta分析

陈晶晶,马晓昌

心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末阶段,常伴糖代谢、脂质代谢和嘌呤代谢等多种代谢紊乱[1]。高尿酸血症是由于体内嘌呤代谢紊乱从而引起血尿酸水平异常升高而导致的疾病。研究表明,56%的心力衰竭病人伴发高尿酸血症[2],血清尿酸水平每增加60 μmol/L,心力衰竭的发生率增加19%,心力衰竭全因死亡风险增加4%[3]。血清尿酸水平与心力衰竭病人的左室射血分数(LVEF)呈负相关[4]。当前,心力衰竭伴高尿酸血症的临床用药仍存在一定的争议,利尿剂是治疗心力衰竭的基础药物,然而利尿剂的使用可以引起高尿酸血症,其机制在于利尿剂的使用可使血容量减少而尿酸重吸收增加,此外,利尿剂可竞争性抑制尿酸排泄[5]。治疗高尿酸血症的常用西药非布司他可能增加心血管不良事件发生的风险[6]。别嘌醇虽然能降低尿酸水平,但不能改善心力衰竭病人的运动能力、生活质量和LVEF[7]。因此,如何在纠正心力衰竭的同时改善病人血尿酸水平和预后还需进一步研究。中药治疗心力衰竭伴高尿酸血症可有效改善病人临床表现,存在一定的疗效优势,但当前的临床研究多为小样本研究,本研究系统评价了中药治疗心力衰竭伴高尿酸血症的有效性,以期为临床应用提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1)研究对象:所纳入病人均需符合心力衰竭和高尿酸血症的诊断标准。2)干预措施:对照组为西药常规治疗,药物种类不限;试验组为西药联合口服中药治疗。3)研究类型:随机对照试验。4)结局指标:血尿酸,N末端B型脑钠肽(NT-proBNP),B型脑钠肽(BNP),LVEF,6 min步行距离(6MWD),心功能疗效,中医证候疗效,超敏C反应蛋白(hs-CRP)。心功能疗效和中医证候疗效参考《中药新药临床研究指导原则》[8]制定。心功能疗效以心功能改善1级为有效,改善2级及以上为显效,无改善或恶化为无效。中医证候疗效,中医证候积分减少≥70%为显效;中医证候积分减少30%～<70%为有效;中医证候积分减少<30%为无效。

1.1.2 排除标准

排除研究数据重复、干预措施为多种中药联用的研究等。

1.2 文献检索

计算机检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、the Cochrane Library和PubMed数据库,检索时限为自建库至2022年4月1日。中文检索词包括心力衰竭、心衰、高尿酸血症、中药、中医、中西医结合等;英文检索词包括heart failure、hyperuricemia、traditional Chinese medicine等。

1.3 文献筛选与资料提取

将在数据库中检索得到的文献导入NoteExpress软件,筛查重复文献;然后根据纳入与排除标准,阅读文献题目、摘要和全文,纳入相关文献,提取病人性别、干预措施和结局指标等相关资料。

1.4 偏倚风险评价

按照Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险,对纳入研究质量做出“低风险”“高风险”“不清楚风险”的判断。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行数据分析,定量资料采用均方差(mean difference,MD)或标准化均方差(standardised mean difference,SMD)为效应指标,定性资料采用危险比(relative risk,RR)或比值比(odds ratio,OR)为效应指标,两者均以效应值及95%置信区间(confidence intervals,CI)表示。采用χ2检验(检验水准为α=0.1)和I2进行异质性评价,当I2≤50%或P≥0.1时,使用固定效应模型进行分析;当I2>50%或P<0.1时,即存在统计学异质性,应用随机效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索流程与结果

初步检索得到相关文献213篇,严格按照纳入与排除标准进行筛选,最终纳入10项[9-18]研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入研究的基本特征

本研究共纳入10项[9-18]研究,涉及695例病人,其中试验组348例,对照组347例。对照组干预措施为常规西药治疗,包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂、非布司他以及苯溴马隆等。试验组为西药联合口服中药治疗。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 偏倚风险评价结果

本研究纳入的10项研究[9-18]均提及随机分组,有6项研究[10,11,13-15,18]使用随机数字表法进行分组,1项[17]研究使用SPSS 软件随机,其余研究未说明随机方法;有1项研究[15]说明脱落情况;所有研究均未说明是否采用分配隐藏和盲法。详见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 血尿酸

本研究纳入的10项研究[9-18]均报道了血尿酸水平,涉及695例病人。各项研究间异质性较高(P<0.000 01,I2=97%),故采用随机效应模型进行数据合并;Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=-62.12,95%CI(-90.58,-33.67),P<0.000 1]。详见图3。因纳入研究间异质性较高,逐一剔除纳入研究进行敏感性分析,未见异质性降低,提示结果较稳定。

图3 两组治疗后血尿酸比较的Meta分析森林图

2.4.2 BNP

纳入文献中有2项研究[11,16]报道了BNP水平,涉及142例病人。各项研究间异质性较小(P=0.81,I2=0%),故采用固定效应模型进行数据合并,Meta分析结果显示,组间差异有统计学意义[MD=-108.50,95%CI(-160.54,-56.46),P<0.000 1]。

2.4.3 NT-proBNP

有5项研究[12-15,18]报道了NT-proBNP水平,涉及371例病人。各项研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=90%),故采用随机效应模型进行数据合并;Meta分析结果显示,组间差异有统计学意义[SMD=-1.09,95%CI(-1.79,-0.38),P=0.002]。详见图4。因纳入研究间异质性较高,逐一剔除纳入研究进行敏感性分析,未见异质性显著降低,提示结果较稳定。

图4 两组治疗后NT-proBNP比较的Meta分析森林图

2.4.4 LVEF

纳入文献中共有8项研究[10-17]报道了LVEF,涉及533例病人。各项研究间存在较大异质性(P=0.005,I2=65%),故采用随机效应模型进行数据合并;Meta分析结果显示,组间差异有统计学意义[MD=3.43,95%CI(1.94,4.92),P<0.000 01],详见图5。敏感性分析发现孙晓妮[13]对异质性的影响比较大,删除该项研究后进行数据合并,Meta分析结果显示,各研究间异质性降低(P=0.09,I2=45%),遂选用固定效应模型进行数据合并,结果显示组间差异有统计学意义[MD=2.66,95%CI(1.87,3.45),P<0.000 01],提示试验组在改善LVEF方面优于对照组,详见图6。

图5 两组治疗后LVEF比较的Meta分析森林图

图6 两组治疗后LVEF比较的敏感性分析森林图

2.4.5 6MWD

纳入文献中共有3项研究[16-18]报道了6MWD,涉及242例病人。各项研究间存在较大异质性(P=0.000 2,I2=89%),故采用随机效应模型进行数据合并;Meta分析结果显示,组间差异有统计学意义[MD=114.53,95%CI(85.84,143.23),P<0.000 01]。敏感性分析发现杨明月[17]对异质性的影响比较大,去除后进行数据合并,结果显示各项研究间异质性变小(P=0.54,I2=0%),遂选用固定效应模型进行数据合并,组间差异有统计学意义[MD=100.28,95%CI(85.98,114.58),P<0.000 01]。

2.4.6 hs-CRP

纳入文献中共有3项研究[9,12,17]报道了hs-CRP,涉及182例病人。各项研究间存在较大异质性(P<0.000 01,I2=98%),故采用随机效应模型进行数据合并,Meta分析结果显示,组间差异有统计学意义[SMD=-2.88,95%CI(-5.54,-0.23),P=0.03]。因纳入研究间异质性较高,逐一剔除纳入研究进行敏感性分析,未见异质性显著降低,提示结果较稳定。

2.4.7 心功能疗效

纳入文献中共有5项研究[10,12-13,15,17]报道了心功能疗效,涉及301例病人。各项研究间异质性较小(P=0.74,I2=0%),故采用固定效应模型进行数据合并;Meta分析结果显示,组间差异有统计学意义[OR=3.45,95%CI(1.88,6.31),P<0.000 1]。详见图7。

图7 两组治疗后心功能疗效比较的Meta分析森林图

2.4.8 中医证候疗效

纳入文献中共有4项研究[11-12,14,17]报道了中医证候疗效,涉及273例病人。各项研究间异质性较小(P=0.90,I2=0%),故采用固定效应模型进行数据合并;Meta分析结果显示,组间差异有统计学意义[OR=3.03,95%CI(1.58,5.80),P=0.000 8]。

2.5 发表偏倚

对纳入研究治疗后的血尿酸进行漏斗图分析,结果显示纳入研究未完全对称分布于中线两侧,提示存在一定程度的发表偏倚。详见图8。

图8 两组治疗后血尿酸的发表偏倚漏斗图

2.6 不良反应

纳入的10项研究中,有6项[9-10,12-13,16-17]研究报道了不良反应,1项[9]研究报道了对照组有2例受试者轻度恶心呕吐,1例受试者有轻度肝损害;试验组未见明显不良反应;余5项研究报道两组病人均未发生不良反应。

3 讨 论

中国25岁以上成年人的心力衰竭标准化患病率为1.10%,心力衰竭病人总数约为1 210万人,随着人口老龄化进程加快,我国心力衰竭负担将随之加重[19]。心力衰竭病人血尿酸水平的升高主要有两种不同的机制,一方面尿酸生成增多,这是由于心力衰竭时组织灌注减少和机体代谢状态改变引起黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)活性和氧化应激显著增强;另一方面由于心力衰竭病人交感神经兴奋,儿茶酚胺释放增加,引起肾入球小动脉收缩,肾小管滤过率降低,尿酸排泄减少[20]。此外,利尿剂、肾上腺素和血管紧张素Ⅱ等药物的应用也可以通过刺激肾脏吸收尿酸,从而促进高尿酸血症的发生[21]。尿酸水平是心力衰竭的独立危险因素[22],尿酸具有生物活性,可引起血管内皮功能障碍、炎性反应和血管舒张功能障碍[23],同时尿酸还能激活肾素-血管紧张素系统,上调活性氧的表达[24],促进氧化应激,参与心力衰竭的发生发展。

中医学中并无明确的心力衰竭、高尿酸血症的病名记载,根据临床表现可将心力衰竭归属于“水肿”“痰饮”“喘证”等范畴,将高尿酸血症归属于中医学中“痹症”“痛风”“历节”等范畴。心力衰竭伴高尿酸血症病人的中医证候要素以气虚、血瘀、痰浊、水饮最为多见,其病机为气血阴阳亏虚、血瘀痰浊水饮内停[25],属本虚标实之证。病人脏腑功能失调,体内水液代谢失常,痰湿内生,脉络痹阻,痰瘀互结可诱发本病,故治疗当以祛瘀化痰、利水渗湿、益气补虚为法。本研究纳入文献的治法包括益气温阳化浊祛瘀法[12]、益气活血利水法[14]、补肾泄浊活血法[15]等。共涉及10首方剂,1篇文献[9]未完全记载方中所用中药,其余9篇文献所用中药以黄芪最为多用,其次为白术、薏苡仁、茯苓、泽泻、丹参以及土茯苓等具有利水渗湿功效的中药,体现了“扶正不留邪,祛邪不伤正”的治疗原则。药理学研究表明,黄芪的有效成分黄芪多糖具有抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用[26]。薏苡仁、茯苓和泽泻的提取物可通过抑制黄嘌呤氧化酶活性而降尿酸[27-28]。土茯苓具有抗炎、降脂、降尿酸的作用[29-30]。

本Meta分析共纳入10项研究,涉及695例病人。结果表明,中药联合常规西药治疗心力衰竭伴高尿酸血症可有效降低病人血尿酸、BNP、NT-proBNP和hs-CRP,提高LVEF和6MWD,改善病人心功能和临床症状。但本研究存在一定问题:①纳入文献研究均未对心血管终点事件进行评价,而是以BNP、NT-proBNP、6MWD、LVEF等作为疗效指标来评估中药疗效;②纳入文献的证据质量级别不高,研究样本量较小,随访时间从14 d到90 d长短不一;仅有1项[15]研究描述脱落情况;所有研究均未说明盲法,可能会导致偏倚。因此,还需通过扩大样本量、完善试验设计等方法,进一步验证中药治疗心力衰竭伴高尿酸血症的有效性评价,为其临床应用提供新思路。