养阴解毒消癌方联合化学疗法治疗晚期肺癌阴虚热毒证的研究

梁 冰,张 振

(南阳市第一人民医院肿瘤内二科,河南 南阳 473000)

肺癌被称为“众癌之首”,发病率和致死率较高[1]。全球每年新增肺癌患者高达180万例,因肺癌死亡人数达159万例[2]。我国恶性肿瘤分地区调查[3-4]显示:2014 年、2015年我国恶性肿瘤新增分别为380.4 万例、392.9万例,肺癌均位居首位,分别新增约 78.1 万例、78.7 万例;2014年、2015年我国恶性肿瘤死亡分别为229.6万例、233.8万例,其中因肺癌死亡人数分别为62.6 万例、63.1万例,均位居恶性肿瘤致死病例首位。肿瘤切除术是治疗早、中期肺癌的首选方案,亦是临床治愈肿瘤的重要手段,但由于肺癌初期临床特异性指征不明显,极易被漏诊、误诊,多数患者确诊时病程已进入晚期,错失最佳肿瘤切除时机[5]。肺癌晚期治疗主要有化学疗法、放射治疗、分子靶向疗法和免疫疗法,其中最主要的方法是药物化学疗法。但化学疗法易引起白细胞和血小板降低、胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、外周神经损伤等严重不良反应[6]。中医药治疗肿瘤具有长期的临床实践,着重抑癌结合扶正,在抑制肿瘤增殖、提高机体免疫力、降低化学疗法所致不良反应、延长生存时间、提高生命质量等方面具有独特疗效[7-8]。2017年1月—2022年6月,笔者观察养阴解毒消癌方联合化学疗法治疗晚期肺癌阴虚热毒证的疗效及对血清肿瘤标志物、免疫功能、凝血功能的影响,总结报道如下。

1 一般资料

选择南阳市第一人民医院收治的晚期肺鳞癌患者106例,按随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组53例,男30例,女23例;年龄46～75岁,平均(64.13±5.39)岁;病程4～12个月,平均(7.68±1.67)月;病变部位属周围型者22例,中心型者31例。对照组53例,男32例,女21例;年龄45～74岁,平均(63.64±5.21)岁;病程5～11个月,平均(7.71±1.62)月;病变部位属周围型者24例,中心型者29例。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《中国原发性肺癌诊疗规范(2015版)》[9]关于原发性肺癌的相关诊断标准。①临床表现:咳嗽,咯血,喘鸣,胸痛,胸闷,胸腔积液,呼吸困难。②影像学检查:X线胸片和CT检查可见肺部不规则块影,密度高而不均匀,边缘有毛刺,肺门或纵隔淋巴结肿大。③病理学检查:组织病理学确诊。

2.2 中医辨证标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10],辨证属肺癌阴虚热毒证。症见:痰少,痰中有血,胸闷气短,咳喘,潮热盗汗,心烦少寐,口干舌燥,大便干,舌红、苔少,脉细数。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者;②年龄45～75岁者;③肿瘤分期为ⅢB～Ⅳ期,生存时间预计≥6个月者;④签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①继发性肺癌、凝血功能障碍、严重肺部感染、肺水肿、肺纤维化患者;②有化学疗法禁忌证者;③入组前曾进行化疗。

4 治疗方法

对照组给予GP方案。第1天、第8天给予注射用盐酸吉西他滨(由江苏豪森药业集团有限公司生产,产品批号 20161021,1 g/瓶),剂量为1 000.0 mg/m2,静脉滴注30 min;第1天、第2天给予注射用顺铂(由齐鲁制药有限公司生产,产品批号 20161103,1 mg/瓶),剂量为75 mg/m2,静脉滴注2.5 h。

治疗组在对照组治疗基础上给予养阴解毒消癌方,药物组成:炙鳖甲15 g,南沙参12 g,北沙参12 g,天冬10 g,麦冬10 g,仙鹤草15 g,白及10 g,鱼腥草20 g,白花蛇舌草20 g,半枝莲20 g,山慈菇15 g,制胆南星12 g,泽漆15 g,炙僵蚕10 g,蜂房10 g,太子参15 g。以上中药饮片由南阳市第一人民医院中药房统一煎制,每剂取药液400 mL,200 mL/袋。早晚温服。

两组均以21 d为1个治疗周期,连续治疗4个周期。

5 观测指标及方法

5.1 生活质量

治疗前及治疗2、4个周期,分别采用生活质量问卷Core-30 (EORTC QLQ-C30,第3版)[11]评价患者的躯体功能、情绪功能、认知功能、角色功能、社会功能积分。分值越高表示生活质量越高。

5.2 肿瘤标志物

治疗前及治疗2、4个周期,分别采用电发光法检测血清肿瘤标志物[细胞角蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCAg)]。

5.3 淋巴细胞

治疗前及治疗4个周期,分别抽取患者外周血5 mL,以离心半径10 cm、转速3 000 r/min的速度离心10 min,取血清。采用流式细胞仪(丹麦ChemoMetec公司,型号 CM159)检测淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。CD3+正常参考区间为60.8%～75.4%,分值降低表示免疫功能减弱。CD4+正常参考区间为29.4%～45.8%,分值降低表示免疫功能减弱。CD8+正常参考区间为18.2%～32.8%,分值升高表示免疫功能减弱或免疫缺陷。CD4+/CD8+正常参考区间为1.2～2,分值降低表示免疫功能减弱。

5.4 凝血功能

治疗前及治疗4个周期,分别抽取清晨空腹血5 mL,采用全自动血凝分析仪(法国 Stato公司,型号 PTK-1620)检测患者凝血功能[凝血酶原片段1+2检测(F1+2)、纤溶蛋白原(fibrinogen,FIB)、 凝血酶-抗凝血酶复合物测定(thrombin-antithrombin test,TAT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)]。F1+2正常参考区间为4.26～5.38 mg/L,分值增加表示凝血亢进。FIB正常参考区间为2.38～4.98 mg/L,分值降低影响凝血功能。TAT正常参考区间为5.26～8.52 mg/L,分值增加表可诱发血栓。PT正常参考区间为12.0～15.8 s,时间缩短表示血液凝集加快。

5.5 血液流变学指标

治疗前及治疗4个周期,分别采用KJ-2V1M型彩色经颅多普勒血流分析仪检测血液流变学指标[高切还原黏度(high shear reduction viscosity,HSRV),中切还原黏度(mid-shear reduction viscosity,MSRV),低切还原黏度(low shear reduction viscosity ,LSRV)和红细胞压积(hematocrit,HTC)]。

5.6 毒副反应

参照《国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统:通用不良反应术语标准4.0版》[12],观察治疗期间出现的毒副反应,将毒副反应划分为0、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

6 疗效判定标准

按照参考文献[13]中相关标准。完全缓解:目标结节大小恢复正常,其他瘤体消失。部分缓解:瘤体直径总和缩小>30%。进展:瘤体直径总和增加>20%,且直径总和增加≥0.5 cm,或增加新病灶。稳定:瘤体直径总和缩小未达到部分缓解标准,增加未达到进展的标准,且无增加新病灶。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比,经Ridit分析,u=2.72,P<0.01,差异有统计学意义。见表1。

表1 两组晚期肺癌阴虚热毒证患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后EORTC QLQ-C30量表对比

治疗后,两组躯体功能、情绪功能、认知功能、角色功能、社会功能评分较治疗前均升高(P<0.01),且同一时间点治疗组高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组晚期肺癌阴虚热毒证患者治疗前后EORTC QLQ-C30量表对比 分,

8.3 两组治疗前后血清肿瘤标志物对比

两组治疗后,CYFRA21-1、CA125、CEA、SCCAg较治疗前均下降(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组晚期肺癌阴虚热毒证患者治疗前后血清肿瘤标志物对比

8.4 两组治疗前后T淋巴细胞对比

治疗4个周期,治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均升高,但CD3+和CD4+/CD8+差异无统计学意义(P>0.05);CD8+较治疗前下降,但差异无统计学意义(P>0.05)。对照组CD8+较治疗前升高,CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较治疗前均下降,但CD4+/CD8+差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组晚期肺癌阴虚热毒证患者治疗前后T淋巴细胞对比

8.5 两组治疗前后凝血功能对比

治疗后,治疗组F1+2、TAT、PT较治疗前均下降,但F1+2差异无统计学意义(P>0.05)。FIB较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.01)。对照组F1+2和TAT较治疗前均升高,差异有统计学意义(P<0.01)。FIB和PT较治疗前下降,但PT差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组晚期肺癌阴虚热毒证患者治疗前后凝血功能对比

8.6 两组治疗前后血液流变学对比

治疗后,两组HSRV、WBRV、LSRV、HTC较治疗前均下降(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表6。

表6 两组晚期肺癌阴虚热毒证患者治疗前后血液流变学对比

8.7 两组治疗后毒副反应对比

治疗组治疗期间白细胞降低、血小板降低、胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、外周神经损发生例数Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度均少于对照组。见表7。

表7 两组治疗后毒副反应对比 例,

8.8 两组治疗后毒副反应发生率对比

治疗后,治疗组白细胞降低、血小板降低、胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、外周神经损伤发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表8。

表8 两组治疗后毒副反应发生率对比

9 讨 论

调查显示:肺癌是临床最常见的恶性肿瘤,好发于45岁以上人群,每年新增病例占全部恶性肿瘤新增病例的19.3%～21.4%[14]。肺癌的危险因素有吸烟(包括被动吸烟)、饮食习惯、慢性肺梗阻、肺部慢性感染、职业暴露(如粉尘、室内煤烟、氡等惰性气体)、激素状态、免疫功能、基因易感性等,预后较差[15-16]。肺癌临床表现具有多样性,包括胸痛、咳嗽、咯血、发热、喘鸣、反复肺部感染、呼吸困难,极易侵袭邻近组织器官,导致胸腔积液、心包积液、膈神经麻痹、上腔静脉梗阻、喉返神经性吞咽困难等[17]。另外,10%～20%的肺癌患者伴有明显远端肺外表现,如免疫功能降低、异位内分泌、凝血功能障碍、骨代谢指标紊乱、静脉血管炎、肌肉神经传导异常等[18-20]。约1/4的肺癌晚期患者被确诊后生存年限不足5年。目前,以铂类为基础的化学疗法是治疗晚期肺癌的重要手段,但其对癌细胞的选择性弱,常在杀伤癌细胞的同时杀灭正常细胞,诱发多种严重的毒副反应,使患者不能耐受毒副反应而终止治疗[21]。近年来,具有增效减毒作用的中医药联合化学疗法治疗肿瘤可有效杀伤肿瘤细胞,抑制病情进展,延长患者生存时间,提高患者生命质量[22]。

肺癌属中医学“肺积”“咯血”范畴[23],分为阴虚热毒证、气虚痰浊证、气阴两虚证、气虚瘀滞证,其中阴虚热毒证为肺癌晚期的主要证型。患者热邪余毒深伏阴分,加之温病津伤,无力驱邪外出。单纯养阴易滋腻恋邪,单用苦寒之品易寒燥伤阴,应养阴、解毒、透邪并用。养阴解毒消癌方中炙鳖甲养阴潜阳,软坚消痈,解毒透热,直入阴分,养阴透热于内;南沙参、北沙参、天冬、麦冬养阴润肺,益胃生津;仙鹤草、白及收敛止血,解毒消痈;鱼腥草、白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇清虚热,解热毒,其中鱼腥草专治肺痈浊毒,白花蛇舌草专治疾热瘀毒,半枝莲专治疮疡顽毒,山慈菇清痈肿疔毒;制胆南星、泽漆、炙僵蚕消痞散结,其中制胆南星消痞通络止痛,泽漆善治痰浊痈疽瘰疬,炙僵蚕擅长化瘀通络消肿;蜂房攻毒泻热,助炙鳖甲透热外出;太子参补益脾气,生津润燥,助炙鳖甲驱邪外出。诸药合用,养、消、透三法并施,养中有消,消中寓透,养阴液,消痈毒,透伏热,使养阴而不恋邪,消痈而不集余热,透热而不伤阴。

本研究结果显示,治疗组治疗后EORTC QLQ-C30评分较对照组升高(P<0.01),其作用机制可能与养阴解毒消癌方联合化疗具有提高机体免疫力、抑制癌细胞扩散、维持正常新陈代谢、为机体自我修复提供必要的营养供给、促进病灶的软化和吸收、缓解患者疲劳感的作用有关。

肿瘤标志物为监测肿瘤存在及活跃程度的重要指标。CYFRA21-1是肿瘤细胞骨架蛋白的构成部分,分布在上皮细胞的胞质内,是肺癌早期诊断的首选标志物,灵敏度为60%,特异性高达95%,对肺癌的临床诊断、疗效评估及预后判定具有重要意义[24]。CA125分布在上皮肿瘤细胞及肿瘤患者的血液中,敏感性高,但特异性差,主要用于肿瘤患者的病情检测及疗效评价[25]。CEA是胚胎发育过程中生成的一类癌胚型抗原,是一种广谱性肿瘤标志物,可反映多种肿瘤细胞的存在;但特异性不强,灵敏度较差,不具备早期诊断肿瘤的价值,可用于监测肺癌、宫颈癌及肝癌等多种肿瘤的病情进展及预后评估[26]。血清CYFRA21-1 、CA125、CEA、SCC-Ag水平均与肺癌患者肿瘤细胞的活跃程度密切关系,此4项联合检测对肺癌的临床诊断及疗效评价具有重要价值[27]。本研究结果显示,治疗组治疗后血清CYFRA21-1、CA125、CEA、SCC-Ag水平低于对照组(P<0.01),提示养阴解毒消癌方联合化学疗法可有效降低晚期肺癌阴虚热毒证患者肿瘤标志物水平。血黏度增加与肺癌的发病及肿瘤转移密切相关,也是肺癌晚期患者病死的重要诱因[28]。肺癌晚期,患者血液黏度增加,血液微循环受阻,使癌细胞接触血管壁的时间延长,更易黏附在血管壁,导致癌栓[29]。治疗组患者治疗后HSRV、HSRV、LSRV和HTC指标低于对照组(P<0.01),提示养阴解毒消癌方辅助化学疗法可有效降低晚期肺癌阴虚热毒证患者血液黏度,改善血液流变功能。

肺癌晚期患者具有不同程度的免疫功能低下和凝血-造血功能紊乱,表现为CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低,CD8+水平升高,T淋巴细胞自身的免疫调节能力下降[30]。吉西他滨联合顺铂在杀伤癌细胞的同时可破坏正常细胞的免疫功能和凝血平衡,降低机体免疫调节能力和抗血栓活性。F1+2、FIB、TAT、PT是临床检测凝血功能的重要指标。本研究结果显示,治疗后治疗组血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、FIB、PT水平较对照组升高(P<0.01),CD8+、F1+2、TAT水平较对照组降低(P<0.01),提示与单纯使用化学疗法比较,养阴解毒消癌方联合化学疗法可提高患者的免疫功能,改善凝血状态。

综上所述,养阴解毒消癌方联合化学疗法可明显提高晚期肺癌阴虚热毒证患者的生活质量,降低化学疗法的毒副反应,其作用可能与降低血清肿瘤标志物、调节机体免疫、改善凝血功能和血液流变学有关。