活血祛浊益气方联合西药治疗特发性膜性肾病的研究*

赵茜颖,李 俊,任永朋,王红军

(1.驻马店市中医院,河南 驻马店 463000; 2.河南省中西医结合医院,河南 郑州 450004)

膜性肾病是因肾小球基底膜弥漫性增厚及免疫复合物不断沉积所导致的肾病综合征,常见于中老年人,根据其病因可分为特发性、家族性及继发性[1]。其中特发性膜性肾病是常见类型,约占我国肾小球疾病的24.9%,呈逐年升高趋势[2]。目前临床治疗主要是给予免疫抑制、降压等基础支持疗法。虽然西医基础治疗有一定效果,但长期治疗副作用多,且复发率高,治疗效果不佳[3]。随着中医学的发展,中医药治疗特发性膜性肾病取得了较为显著的优势。根据该病的临床表现可将其归为“尿浊”“水肿”等范畴。病因病机多为虚、水、热、瘀4个方面,基本病机为脾肾气虚,主要病理因素为脉络瘀阻、湿热蕴结,病位在脾肾,以肾虚为根本,属本虚标实之证[4],本虚为脾肾气虚、脾肾阳虚,标实为湿热、血瘀、水湿。中医药治疗在注重病机的同时,也重视血瘀、湿热蕴结等病理因素以防病理产物持续存在从而加重病情或导致病情反复发作[5]。基于特发性膜性肾病的发病病机,中医辨证论治该病以健脾补肾、益气为基础,兼顾活血、祛湿、化瘀、泻浊之法。活血祛浊益气方具有益气活血、祛浊、健脾补肾作用。2020年9月—2023年1月,笔者观察活血祛浊益气方联合西药治疗特发性膜性肾病的临床疗效,总结报道如下。

1 一般资料

选择驻马店市中医院收治的特发性膜性肾病患者128例,采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组64例,其中男38例,女26例;年龄18～70岁,平均(53.12±4.28)岁;病程3～18个月,平均(10.01±1.30)月;24 h尿蛋白定量为1～4 g,平均(3.36±0.45) g/d;有高血压者23例,无基础疾病者41例。对照组64例,其中男41例,女23例;年龄18～70岁,平均(52.86±4.15)岁;病程3～18个月,平均(9.86±1.24)月;24 h尿蛋白定量为1～4 g,平均(3.30±0.41) g/d;有高血压者21例,无基础疾病者43例。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《肾活检病理学》[6]相关诊断标准,经肾活体组织检查证实为膜性肾病,且排除了因感染、药物等其他因素导致的继发性疾病;或患者存在肾病综合征,且血清磷脂酶A2受体抗体(phospholipase A2 receptor antibody,PLA2R-Ab)检测结果为阳性。

2.2 中医辨证标准

按照《实用中医内科学》[7]相关诊断标准,辨证为脾肾气虚夹瘀证。主症:①腰膝酸软;②浮肿;③纳呆或脘腹胀满;④面色无华;⑤气短懒言。次症:①便溏;②尿频,夜尿多;③多汗,手足畏寒。舌脉:舌质淡红,有瘀点或瘀斑,有齿痕;苔薄白;脉细。主症≥3项,次症≥2项,符合舌脉,即可诊断。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准;②年龄18～70岁,性别不限;③中等量蛋白尿,24 h尿蛋白定量为1～4 g;④精神状态好,能主动配合治疗、医疗调查等;⑤患者或其家属对本次研究持知情态度,知晓具体事宜,并签署同意书。

3.2 排除病例标准

①已接受肾脏移植或经过血液、腹膜透析治疗者;②因药物、自身免疫性疾病、感染等因素导致的膜性肾病患者;③妊娠或哺乳期妇女;④膜性肾病进展迅速,伴肾功能进行性减退者;⑤伴有肾小管重度间质性病变者;⑥合并心、脑、肝等重要脏器疾病者;⑦有严重的出血倾向或血液疾病、恶性肿瘤患者;⑧近3个月内曾接受免疫抑制剂治疗者;⑨对本次研究所用药物过敏者。

4 治疗方法

两组患者均低盐、低脂饮食。摄入低蛋白食物,每日蛋白质摄入0.8～1.0 g/kg;食盐的摄入控制在≤3 g/d。

对照组给予他克莫司缓释胶囊(由安斯泰来制药有限公司生产,产品批号OE02321A,0.5 mg/粒),0.05～0.75 mg/(kg·d),隔12 h分次口服,每月监测血药浓度,使其维持在5～10 μg/L;氯沙坦钾片(由杭州默沙东制药有限公司生产,产品批号X003670,50 mg/片),50 mg/次,1次/d,口服,使血压控制在125/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),年龄>65岁者血压控制在140/90 mm Hg内;阿托伐他汀钙片(由辉瑞制药有限公司生产,产品批号8150655,20 mg/片),20 mg/次,1次/d,口服,纠正脂质代谢紊乱;双嘧达莫片(由云鹏医药集团有限公司生产,产品批号F230201, 25 mg/片),25 mg/次,3次/d,口服,抗血小板聚集。

治疗组在对照组治疗基础加用活血祛浊益气方,药物组成:黄芪20 g,当归12 g,茯苓15 g,丹参15 g,赤芍12 g,石韦12 g,川厚朴12 g,草果12 g,陈皮12 g,半夏15 g,鹿衔草12 g,青风藤12 g,三棱12 g,水蛭3 g,薏苡仁12 g。加减:兼有寒湿,加附子10 g、麻黄6 g、干姜6 g;兼有湿热,加土茯苓10 g、白茅根12 g、白花蛇舌草12 g。1剂/d,水煎,100 mL/次,早晚温服。

两组均连续治疗6个月判定疗效。

5 观测指标及方法

①采集两组患者治疗前后的空腹静脉血7 mL。将静脉血样本静置30 min,以离心半径200 px、转速3 000 r/min离心15 min,将血清样本置于-80 ℃保存待检。采用酶联免疫法检测PLA2R-Ab、肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,Kim-1)水平,试剂盒由武汉赛培生物科技有限公司提供,严格按照说明书步骤进行操作。②按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]相关评分标准对腰膝酸软、浮肿、纳呆或脘腹胀满、面色无华、气短懒言5个主症进行评分,根据无症状、症状轻微、症状中度及症状严重分别计0、2、4、6分。分值越高表明症状越严重。③取离心后的血清样本,采用全自动生化分析仪(由贝克曼库尔特有限公司生产,型号AU5800)检测血肌酐、尿素氮。④于治疗前后采集患者24 h尿液,检测24 h尿蛋白定量;取离心后的血清样本,采用全自动生化分析仪(由贝克曼库尔特有限公司生产,型号AU5800)检测血浆白蛋白水平。⑤取离心后的血清样本,采用全自动生化分析仪(由贝克曼库尔特有限公司生产,型号AU5800)检测凝血酶时间 (thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)及纤维蛋白原水平。⑥取离心后的血清样本,采用全自动生化分析仪(由贝克曼库尔特有限公司生产,型号AU5800)检测总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。⑦观察治疗期间有无出现严重的不良反应,如肝功能损伤、骨髓抑制、严重感染、血糖升高、白细胞降低、胃肠道不良反应等。

6 疗效判定标准

按照《特发性膜性肾病——KDIGO临床实践指南解读》[8]相关疗效判定标准。显效:24 h尿蛋白定量<0.4 g,血白蛋白>35 g/L,肾功能稳定(血肌酐正常,同时较基线升高<25%)。有效:24 h尿蛋白定量下降≥基础值的50%且≤3.5 g,血白蛋白>35 g/L,肾功能稳定。无效:24 h尿蛋白定量下降<基础值的50%,或血肌酐上升超过50%。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比,经Ridit分析,u=3.84,P<0.01,差异有统计学意义。见表1。

表1 两组特发性膜性肾病患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后PLA2R-Ab、Kim-1对比

治疗后,两组PLA2R-Ab、Kim-1均降低,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组特发性膜性肾病患者治疗前后PLA2R-Ab、Kim-1对比

8.3 两组治疗前后中医症状评分对比

治疗后,两组腰膝酸软、浮肿、纳呆或脘腹胀满、面色无华、气短懒言评分均降低,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组特发性膜性肾病患者治疗前后中医症状评分对比 分,

8.4 两组治疗前后血肌酐、尿素氮水平对比

两组治疗后血肌酐、尿素氮均较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.01);治疗组血肌酐、尿素氮虽较对照组有所降低,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组特发性膜性肾病患者治疗前后血肌酐、尿素氮水平对比

8.5 两组治疗前后24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白水平对比

治疗后,两组24 h尿蛋白定量降低,血浆白蛋白水平升高,且治疗组改善程度优于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组特发性膜性肾病患者治疗前后24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白水平对比

8.6 两组治疗前后TT、APTT、PT和纤维蛋白原水平对比

治疗后,两组TT、APTT、PT增长,纤维蛋白原水平降低,且治疗组改善程度优于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表6。

表6 两组特发性膜性肾病患者治疗前后TT、APTT、PT和纤维蛋白原水平对比

8.7 两组治疗前后TC、HDL-C、LDL-C水平对比

治疗后,两组TC、LDL-C水平降低,HDL-C水平升高,且治疗组改善程度优于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表7。

表7 两组治疗前后TC、HDL-C、LDL-C水平对比

8.8 两组不良反应对比

两组治疗期间无肝功能异常、感染、骨髓抑制、白细胞下降及胃肠道不适等不良反应。

9 讨 论

特发性膜性肾病患者主要表现为大量蛋白尿或有肾病综合征,显微镜检查偶然有血尿,肉眼几乎不会发生血尿[10]。该病发生后的治疗情况直接关系到患者预后,大量蛋白尿会增加肾病综合征并发症如血栓栓塞、低蛋白血症等的风险,诱导足细胞损伤进一步加重,继而增加终末期肾脏病发生的风险,危及患者生命安全[11]。西医治疗特发性膜性肾病多给予血压管理、低蛋白饮食、低盐、降脂等基础治疗,同时给予免疫抑制剂治疗,可控制尿蛋白,预防肾功能丧失,对缓解蛋白尿有较好的治疗效果[12];但长期效果差,停药后复发率高,且有肾毒性,临床在治疗时需要密切监测血药浓度[13]。因此,临床治疗特发性膜性肾病多需要结合其他方法共同治疗,以便最大程度提高临床效果。

目前,中医药对特发性膜性肾病的治疗有一定优势。根据该病的临床表现将其归为“尿浊”“水肿”等范畴。《景岳全书》曰:“有浊在尿者,色如泔浆。”当疾病进展至终末期,可出现尿量减少甚至无尿、纳呆、疲倦等,又可将其归为“癃闭”“虚劳”等范畴。该病病机可归为本虚标实或虚实夹杂,机体脾肾亏虚为发病之本,有风、湿、热、痰、浊、瘀等病理因素侵入或兼顾而为发病之标。研究认为,该病迁延日久,常以脾肾亏虚为本,湿浊瘀血内停为标,最终导致正气虚衰、瘀浊壅滞而并发诸证[14]。《素问·水热穴论篇》曰:“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也。”《素问·至真要大论篇》曰:“诸湿肿满,皆属于脾。”脾、肾分别为先、后天之本,两者在生理条件下互根互用,病理状态下互损互衰[15]。脾肾亏虚,先、后天元气不充,气机升降运化失调,水湿运化无力,导致湿邪积聚,影响体内气血阴阳运行,浊毒内蕴,壅塞三焦,郁闭气机,久则瘀滞,进一步损伤正气,加重病情[16]。因此,脾肾气虚,风、湿、浊、瘀为疾病病理因素,治疗应注重益气祛浊、活血化瘀。

基于以上中医学理论,本次研究加用活血祛浊益气方治疗特发性膜性肾病,主要针对该病的病因病机进行整体辨证论治。本次研究结果显示,治疗组有效率高于对照组(P<0.01),治疗后腰膝酸软、浮肿、纳呆或脘腹胀满、面色无华、气短懒言症状评分低于对照组(P<0.01),此结果与李俊等[17]研究结论相一致。分析其原因,可能为活血祛浊益气方具有益气补肾、活血化瘀、利水祛浊的作用,标本兼治,故能缓解病情,提高治疗效果。方中黄芪为君药,健脾益气,固表卫元,利水消肿。当归补血活血,为血中之气药;丹参有活血凉血、化瘀消痈的功效,可破宿血,补新血;茯苓健脾利水消肿,且利水而不伤机体正气。此3味药共为臣药,与君药相配,可发挥健脾益气、利水渗湿、活血消肿等作用。半夏、陈皮燥湿化痰,理气健脾;鹿衔草祛风除湿,强筋壮骨;青风藤祛风除湿,利尿消肿,通经活络;川厚朴理气祛湿;草果燥湿散寒,温中下气;赤芍、水蛭活血化瘀;三棱破血行气,增强活血祛湿通络之效。以上药物共为佐药。薏苡仁利水渗湿,导浊下行,为使药。全方谨守病机,立法明确,故能提高临床疗效。

PLA2R抗体在特发性膜性肾病中呈高表达状态,其水平可反映疾病严重程度,是监测疾病预后的关键指标[18]。Kim-1主要分布在肾脏,是评价肾组织的重要指标[19]。当机体肾小球内皮细胞损伤,体内抗凝与促凝系统失衡,血小板活化、高脂血症等均会使凝血功能异常、脂质代谢紊乱,导致胆固醇水平升高[20]。蛋白尿亦是疾病进展的独立危险因素,其水平与患者病情预后密切相关。本次研究结果显示,相较于对照组,治疗组治疗后血清PLA2R-Ab、Kim-1、24 h尿蛋白定量、纤维蛋白原、TC、LDL-C水平降低更明显(P<0.01),血浆白蛋白、TT、APTT、PT、HDL-C升高更明显(P<0.01),说明加用活血祛浊益气方可明显改善患者凝血功能,减轻肾脏损伤,改善脂质代谢紊乱。两组治疗后血肌酐、尿素氮较治疗前改善(P<0.01),但治疗组和对照组治疗后对比差异无统计学意义(P>0.05),说明活血祛浊益气方与常规西药治疗一样能改善患者肾脏功能,受饮食、个体差异、样本量小、研究时间短等影响,组间差异不大,从另一方面说明了活血祛浊益气方对肾功能的保护作用。两组治疗期间均无肝功能异常、感染、骨髓抑制、白细胞下降及胃肠道不适等不良反应,说明该方安全性高。现代药理学研究表明,黄芪能够提高机体免疫力,调节血压和血糖,改善肝功能[21];当归主要成分阿魏酸可降低血栓素A2活性,起到抑制血小板聚集的作用[22];三棱可抑制血小板聚集,抗血栓形成,促进机体微循环血液运行[23];水蛭素可延长凝血时间,抗凝血,并能改善肾脏功能[24];茯苓多糖能抑制慢性肾脏间质纤维化,延缓肾脏功能衰竭[25];丹参能够降低血液黏稠度,促进血液循环,降低血脂及血小板活化水平,进而改善患者血液高凝状态[26];薏苡仁主要成分为糖类、脂类、脂肪酸等,可增强机体免疫力,并有抗氧化、降血脂、调节血糖、抗肾纤维化等作用[27]。由此可知,活血祛浊益气方具有改善机体高凝状态、抑制血栓形成及降低血压、血糖和血脂的作用,可减轻肾小球损害程度,延缓疾病进展。

综上所述,活血祛浊益气方联合西药治疗特发性膜性肾病有较好疗效,能缓解临床症状,减轻肾脏损伤程度,改善凝血功能和肾功能,纠正脂质代谢紊乱,减轻机体高凝状态,安全性高。但本次研究尚有不足,如研究样本量少,研究时间短,未从多靶点、多途径研究活血祛浊益气方的作用机制,其研究结果存在偏倚,故需要未来研究进一步扩大样本量、延长随访时间、设计动物模型,探讨该方剂的作用机制及作用途径,明确其治疗效果,为临床治疗提供参考。