基于超声监测母体-胎盘循环相关指标的妊娠高血压早期筛查预测模型的构建与验证

侯雪晶，刘 陈，郭丽魁

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP） 是指孕妇在20 周以后出现的高血压症状，研究[1，2]报道HDCP 的发病率约为10%。HDCP 常伴或不伴有尿蛋白、水肿、恶心呕吐等临床症状，严重时可导致产妇全身多脏器损害，出现抽搐、昏迷、甚至死亡，是影响母婴生命安全的重要疾病。目前关于HDCP 的发病机制尚不完全清楚，有病理基础研究表明小动脉痉挛导致的血压升高可能会影响母体-胎盘循环，最终导致不良妊娠结局[3]。 子宫动脉的血流状况能准确反映母体与胎盘之间的血液循环状态， 彩色多普勒超声是测量动脉血流的常用手段，可用于母体-胎盘循环监测。 目前临床对HDCP 的预测和监测主要集中于孕中后期，关于早期的研究很少[4]，HDCP 患者是否有典型的早期特征尚不可知。 因此，笔者研究拟通过对孕早期母体-胎盘循环进行监测，建立预测模型并进行验证，探究其在HDCP 早期筛查中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2019 年1 月至2021 年1 月在秦皇岛市第一医院接受检查的120 例HDCP 孕妇（研究组），年龄20 ～44 岁，平均年龄30.17 岁（标准差3.54 岁）；孕周11 ～13+6周，平均孕周12.14 周（标准差0.39 次）；孕次1 ～5 次，平均孕次2.32 次（标准差0.39 次）；产次0 ～4 次，平均产次1.75 次（标准差0.41 次）；临床表现收缩压140 ～180 mmHg， 平均收缩压158.4 mmHg（标准5.6 mmHg）；舒张压90 ～120 mmHg，平均舒张压98.8 mmHg（标准差3.4 mmHg）；尿蛋白阳性，水肿程度1 ～4 级，平均水肿程度1.8 级（标准差0.2 级）。

根据《妊娠期高血压疾病诊治指南2015》中的定义，将研究组继续细分为妊娠期高血压组46 例、子痫前期组40 例和重度子痫前期组34 例。妊娠期高血压组年龄22 ～40 岁， 平均年龄29.26 岁 （标准差3.13岁）； 孕周11 ～13+6周， 平均孕周12.19 周 （标准差0.34 周）； 孕次1 ～4 次， 平均孕次2.22 次 （标准差0.40 次）； 产次0 ～3 次， 平均产次1.87 次 （标准差0.46 次）； 子痫前期组年龄20 ～44 岁， 平均年龄30.35 岁（标准差3.77 岁）；孕周11 ～13+6周，平均孕周12.06 周（标准差0.41 周）；孕次1 ～5 次，平均孕次2.38 次（标准差0.29 次）；产次0 ～4 次，平均产次1.69 次（标准差0.33 次）；重度子痫前组年龄20 ～43岁，平均年龄31.18 岁（标准差3.29 岁）；孕周11 ～13+6周，平均孕周12.15 周（标准差0.27 周）；孕次1 ～4 次，平均孕次2.39 次（标准差0.44 次）；产次0 ～3次，平均产次1.65 次（标准差0.37 次）。

同期选择在医院进行建档、 产检和分娩的60 例健康孕妇（对照组），年龄20 ～42 岁，平均年龄29.52岁 （标准差4.24 岁）； 孕周11 ～13 周+6， 平均孕周12.25 周（标准差0.26 周）；孕次1 ～4 次，平均孕次2.40 次（标准差0.31 次）； 产次0 ～3 次， 平均产次1.71 次（标准差0.34 次）。 此次研究经医院伦理委员会批准进行。

另选择2021 年1 月至2022 年1 月在秦皇岛市第一医院孕早期行多普勒超声检测的200 例孕妇为验证对象，进行跟踪观察。 年龄20 ～40 岁，平均年龄28.5 岁（标准差3.37 岁）；孕周11 ～13+6周，平均孕周12.0 周（标准差0.5 周）；孕次1 ～3 次，平均孕次1.55次（标准差0.47 次）；产次0 ～3 次，平均产次1.16 次（标准差0.36 次）；合并症24 例并发HDCP。

选择标准： ①临床症状符合HDCP 诊断标准[5]，孕20 周后确诊为HDCP（收缩压≥140 mm Hg 和/或舒张压≥90 mm Hg）；②孕妇年龄≥20 岁；③单胎妊娠；④获得孕妇及家属知情同意。

排除标准：①多胎妊娠；②合并妊娠糖尿病；③合并染色体异常；④合并甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退；⑤妊娠前即伴有高血压；⑥畸形胎儿。

对照组与研究组（妊娠期高血压组、子痫前期组和重度子痫前期组）年龄、孕次、产次和超声检查孕周比较，差异均无统计学意义（F= 1.781、1.945、1.992、1.991，P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 超声检查

所有孕妇均行彩色多普勒超声检查， 使用的仪器为荷兰Philips IU-22 多普勒超声仪，探头频率3 ～5 MHz 凸阵探头。取孕妇子宫下段和宫颈正中矢状切面，左右移动探头，测量子宫动脉（取左右分支的测量平均值为最终结果）和子宫螺旋动脉的血流参数，测量时声束与子宫动脉血流夹角应＜30°，脉冲多普勒取样容积2 mm， 获得3 ～5 个清晰的相似波形后停帧， 记录频谱形态， 并计算血流搏动指数（pulsation index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）、收缩期峰值流速（peak systolic flow rate，S）、舒张末期流速（enddiastolic velocity，D），以及S/D 值，并观察子宫动脉有无舒张早期切迹。 所有参数重复测量3次， 取平均值，所有孕妇均由同一名医师进行超声检查操作。

1.2.2 分析方法

比较各组子宫动脉血流参数、子宫螺旋动脉血流参数，并通过Logisitic 回归分析获得Logisitic 回归模型，采用受试者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各参数和模型的诊断效能。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件分析。计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以均数± 标准差形式表示， 采用方差分析比较多组间差异，采用独立t检验比较两组间差异。采用ROC 曲线评估模型的预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组出生后情况比较

对照组新生儿顺产比例、出生时孕周、出生体质量、Apgar 评分明显高于研究组，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。子痫前期组新生儿出生时孕周、出生体质量、Apgar 评分和重度子痫前期组新生儿顺产比例、出生时孕周、出生体质量、Apgar 评分明显小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组新生儿出生情况比较Tab.1 Comparison of neonate birth indexes in each group

2.2 两组子宫动脉血流参数比较

与对照组比较，研究组PI、RI、S/D 值和双侧切迹阳性率均显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），而D 和单侧切迹阳性率差异无统计学意义 （P＞0.05）。各亚组比较，子痫前期组、重度子痫前期组PI、RI、S/D 值和双侧切迹阳性率均显著高于对照组（P＜0.05）， 但妊娠期高血压组与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表2。 典型子宫动脉超声图片见图1。

图1 典型子宫动脉超声示例图Fig.1 Images of typical uterine artery altrasound

表2 两组子宫动脉血流参数比较Tab.2 Comparison of uterine artery blood flow parameters in each group

2.3 两组子宫螺旋动脉血流参数比较

与对照组比较，研究组子宫螺旋动脉的RI、S、D、S/D 值差异均无统计学意义（P＞0.05）；各亚组比较，仅重度子痫前期组PI 和RI 显著高于对照组 （P＜0.05），其他指标差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 各组子宫螺旋动脉血流参数比较Tab.3 Comparison of uterine spiral artery blood flow parameters in each group

2.4 妊娠高血压早期预测模型建立

将2.1 与2.2 节中差异有统计学意义的指标为自变量，赋值如下：子宫动脉PI ＞1.13=1、子宫动脉RI ＞0.65=1， 子宫动脉双侧切迹阳性=1。 以是否发生HDCP 为因变量进行多元Logistic 回归分析， 子宫动脉PI、子宫动脉RI 和子宫动脉双侧切迹是HDCP 的早期独立预测因素（P＜0.05），获得预测模型为Logit（P）= 1.214 × 子宫动脉PI + 0.984 × 子宫动脉RI +0.820×子宫动脉双侧切迹。 见表4。

表4 多元Logistic 回归分析结果Tab.4 Analysis results of multiple Logistic regression

2.5 预测价值

分别采用ROC 曲线判断单项指标和Logistic 模型的预测价值。 结果表明Logistic 模型的曲线下面积显著高于单项指标， 同时具有较高的灵敏度和特异度。 见表5 和图2。

图2 单项指标和Logistic 模型对HDCP 的预测ROC 曲线图Fig. 2 ROC curves of HDCP predicted by single index and Logistic model

表5 单项指标和Logistic 模型的ROC 曲线下面积比较Tab.5 Comparison of area under ROC curve between single index and Logistic model

2.6 验证

采用上述预测模型进行临床验证， 对孕妇孕早期的多普勒超声检测参数进行预测， 其灵敏度为83.33 %， 特异度为89.77%， 其ROC 曲线下面积为0.860，95%CI 0.809 ～0.911， 具有较高的预测价值。见表6、图3。

图3 Logistic 模型对验证集HDCP 的预测ROC 曲线图Fig.3 ROC of Logistic model to validation set HDCP

表6 Logistic 模型在验证集中的预测效能Tab.6 Prediction effectiveness of Logistic model in validation set

3 讨论

HDCP 是妊娠高发疾病，同时也是导致产妇和新生儿预后不良的主要危险因素[6，7]，目前关于HDCP 发病的具体机制尚不清楚，但是有病理研究[8]发现小动脉痉挛与微小血管的狭窄导致的血管通透性增加、血浆渗出、 血液不断浓缩、 引发血流阻力增大可能是HDCP 患者血压升高的病理基础。子宫动脉的血流动力学指标是临床产检的主要项目之一，也是反映母体子宫与胎盘间的血液循环状态的重要指标。超声是检测血流状态的最佳手段，目前对HDCP 的检测及预测都集中在孕中期和孕后期，但多数患者被发现时已经出现了临床症状，胎儿可能已经发生宫内缺氧和生长受限，对母婴安全构成了威胁。 考虑到滋养细胞在妊娠14 ～18 周已经完成[9]，所以需要在孕早期寻找合适的指标进行预测。如果能在孕早期通过超声检测即筛查出有意义的指标并建立预测模型，将有利于提早进行临床干预，改善母婴结局。

笔者研究结果发现对照组与研究组的子宫动脉血流参数有显著差异，研究组PI、RI、S/D 值和双侧切迹阳性率均显著高于对照组（P＜0.05），且随着HDCP 症状的加重，上述指标显著升高；而子宫螺旋动脉参数中，仅重度子痫前期组PI 和RI 显著升高，其他指标组间无显著差异。 目前关于早期母体-胎盘循环监测的相关报道较少，但关于HDCP 孕妇孕中期子宫动脉PI、RI 和S/D 升高已经被广泛报道。 韦雯雯等[10]报道HDCP 患者孕中期子宫动脉RI、PI 及S/D 均显著升高，且与极低出生体质量儿和窒息相关。 郝晓英等[11]同样发现HDCP 患者子宫动脉RI、PI 及S/D 显著升高且通过ROC 曲线证实其HDCP 具有较高的预测价值。 笔者研究结果提示HDCP 患者在孕早期就已经出现了血流阻力增加，特别是重症患者表现得更为明显。 进一步进行多元Logistic 回归分析，结果发现子宫动脉PI、子宫动脉RI 和子宫动脉双侧切迹是预测HDCP 的独立危险因素。 母体与胎盘之间的循环对胚胎发育具有重大影响，子宫-胚胎循环异常会增加高血压风险。子宫动脉是子宫血流供应的最重要的血管之一，子宫动脉的血流情况可以反映滋养细胞的浸润程度[12，13]。 女性在非妊娠期子宫动脉为低阻力型，但在妊娠期为了保障胎儿的血流供应，子宫动脉的阻力会降低并保持在较低状态以获得充分的血流灌注，但HDCP 患者滋养细胞的侵袭性较差，血流灌注不足，呈现为高阻力状态，即更高的RI 值[14，15]。 PI反映的是整个心动周期血流的平均阻力，是血流波形的具象反映，该结果提示HDCP 患者在早期即开始出现较为明显的子宫动脉阻力增加。类似的双侧切迹反映的也是子宫动脉的波性特征， 提示血管阻力较大，双侧切迹对高血压的预测作用已经得到临床广泛认可[16，17]，无论是孕早期、孕中期还是孕晚期，双侧切迹都提示妊娠高血压的风险升高。子宫螺旋动脉是子宫动脉的终末支，在受精卵着床4 周后滋养细胞会侵蚀子宫螺旋动脉，逐渐变大变粗并发生生理改变[18]。 有研究[19]报道子宫螺旋动脉生理性改变失败是导致子宫螺旋动脉和胎盘血流阻力上升的原因，但是笔者研究中仅在重度子痫前期组中观察到子宫螺旋动脉的PI 和RI 升高， 并发现该因素并不是独立危险因素，这可能是因为在11 ～13+6周孕早期滋养细胞的浸润还未完全发育。

通过Logistic 回归模型， 笔者研究获得了HDCP早期筛查的预测模型， 通过ROC 曲线判定该模型的预测价值为0.889（95%CI 0.853 ～0.926），具有较高的预测价值，同时具有较好的灵敏度84.17%和特异度80.00%。 此外，笔者研究通过重新纳入验证集的孕妇对该模型进行验证，发现同样具有较高的预测价值0.860（95 % CI 0.809 ～0.911）、灵敏度83.33 %和特异度89.77%。ROC 曲线是判断诊断效能的常用方法，孟凡会等[20]采用ROC 曲线判断子宫动脉参数对不良结局的预测效能， 报道多项指标的联合检测的AUC 为0.751，具有较好的预测能力。郝晓英等[11]对孕中期的患者进行子宫动脉、胎儿脐动脉及大脑中动脉进行多普勒超声检查， 发现孕中期上述动脉参数的AUC 分别0.935、0.905、0.899，比笔者研究的略高，分析认为笔者检测的时间是孕早期，且通过Logistic 回归模型进行校正，获得的诊断效能较好。

综上所述，超声可用于孕早期母体-胎盘血流循环监测，Logistic 回归模型对HDCP 的早期筛查具有较高的价值。