肝硬化失代偿期患者多重耐药菌感染特点及危险因素分析

李文婷 王晶

研究显示，20%～30%的肝硬化失代偿期患者因为感染入院或在住院期间出现感染，而在这些病例中，10%的患者在同一次住院治疗中不止发生一次感染[1～3]。肝硬化患者由于并发症，需要频繁就诊治疗，容易发生与医院相关的感染，其中最典型的难以治疗的是多重耐药病原体（MDRO）感染[2，4，5]。多重耐药菌（MDR）的流行率因国家而异，甚至因医院而异。

肝硬化患者如果发生MDR 感染，其肝功能会迅速恶化，导致病死率增加。肝硬化合并感染患者使用抗生素治疗，一方面抗生素的过度使用会导致抗生素耐药，另一方面肝硬化患者中早期经验性广谱抗生素的使用可能改善肝硬化患者的结局[6]。相关研究[7～10]一致认为，治疗MDR 应该经验性使用抗生素，而指导经验性抗生素用药的依据是当地流行病学、感染的严重程度和可能导致MDR 细菌感染的风险因素。因此，了解当地MDR 流行病学，识别感染MDRO 的危险因素，对预防及控制感染、改善肝硬化患者预后具有重要的临床意义。本研究统计我院肝硬化失代偿期患者发生MDR 的菌群分布并分析耐药性，同时分析MDR 感染的相关危险因素，以指导肝硬化合并多重耐药感染患者的经验性抗生素选择及感染的预防。

1 材料与方法

1.1 一般资料回顾性选取2020 年1 月～2022 年5 月在我院住院的肝硬化失代偿期患者86 例，其中肝硬化合并MDR 感染患者44 例（A 组），肝硬化失代偿期（重症肝病）无感染患者42 例（B 组）。A 组中男21 例，女23 例，平均年龄（63.32±13.814）岁。B 组男18 例，女24 例，平均年龄（63.24±10.441）岁。

纳入标准：①根据2019 版《肝硬化诊疗指南》诊断标准[11]诊断为肝硬化失代偿期的患者；②年龄≥18 岁；③合并自发性腹膜炎/尿路感染/肺炎/血流感染的患者。排除标准：①临床资料不完整（抗菌药物敏感性实验缺失等）的患者；②疑似污染标本的患者；③合并真菌感染的患者；④新型冠状病毒感染患者。

1.2 研究方法收集所选患者的临床资料，包括年龄、性别、住院原因、住院天数、并发症、有无糖尿病、是否有创操作、过去90d 是否使用抗生素、总胆红素、PT、白蛋白、腹部彩超结果及患者意识状态，并进一步行Child-Pugh 评分；统计MDR 感染部位，细菌培养的药敏实验等临床资料。根据MDR 的药敏实验分析耐药菌谱，同时分析MDR 感染的临床危险因素。

1.3 统计学方法对分离出的病原菌数据进行整理，分析其构成及分布情况、耐药性，比较两组患者临床资料，分析MDR 耐药原因。应用SPSS 26.0 统计软件对收集的数据进行分析。其中计量资料符合正态分布的使用t检验，用均数±标准差（）表示，不符合正态分布的使用秩和检验。计数资料的对比使用卡方检验或Fisher 精确概率法，用频数（构成比）表示；多变量分析采用Logistic 逐步回归分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病原菌分布A 组44 例患者中，共分离出65株菌。其中革兰阴性杆菌（GNB）22 株（33.85%），包括大肠埃希菌15 株（68.18%）、肺炎克雷伯杆菌6株（27.27%）、产酸克雷伯杆菌1 株（4.55%）；革兰阳性球菌（GPB）43 株（66.15%），包括屎肠球菌31 株（72.09%）、粪肠球菌11 株（25.58%）、金黄色葡萄球菌1 株（2.33%）。

2.2 不同感染部位菌群分布在肝硬化合并细菌感染的患者中，最常见的感染部位是泌尿系45 株（69.23%），其次分别为腹腔11 株（16.92%）、下呼吸道6 株（9.23%）、血液3 株（4.62%）。不同感染部位菌群分布特点见表1。

2.3 GNB 耐药情况大肠埃希菌对氨曲南、复方新诺明耐药率较高，均为86.67%（13/15）；肺炎克雷伯杆菌对环丙沙星、头孢他啶、头孢吡肟、头孢他啶、左氧氟沙星有相同的耐药率，均为50.00%。见表2。

表1 不同感染部位菌群分布特点

表2 GNB 耐药情况

2.4 GPB 耐药情况屎肠球菌对氨苄西林有较高的耐药率，为90.32%，其次红霉素为80.65%；粪肠球菌对红霉素和利福平的耐药率为81.82%、72.73%。屎肠球菌对利奈唑胺的耐药率为6.45%，两者对万古霉素无耐药性，为万古霉素敏感肠球菌。见表3。

2.5 肝硬化合并MDR 感染的单因素分析两组的年龄、性别、病因、住院原因、糖尿病、有创操作比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组在住院天数、Child-Pugh 评分，过去90 天使用抗生素及超过2 个脏器功能障碍比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表3 GPB 耐药性情况

续表3

表4 肝硬化失代偿期合并MDR 与肝硬化失代偿期无感染患者资料对比

2.6 Logistic 逐步回归分析纳入住院天数、超过2个脏器功能障碍、Child-Pugh 评分及过去90 天使用抗生素构建多因素Logistic 逐步回归方程。结果发现，住院天数增加、超过2 个脏器功能障碍增加MDR 感染风险，是肝硬化合并MDR 的危险因素。见表5。

3 讨论

MDR 感染是一个全球性且日益严重的健康问题，国外一项研究显示，在不到8 年的时间里，MDR感染率增加了近10%，提示失代偿期肝硬化和急（慢）性肝衰竭患者存在抗生素耐药的问题[12]。本地区关于肝硬化失代偿期感染的研究较少，我们选择了肝硬化失代偿期患者包括肝衰竭、终末期肝病患者，对其多重耐药情况进行分析。

肝硬化患者的免疫受损与其网状内皮系统受损及中性粒细胞功能障碍有关。而且肝硬化相关的免疫功能受损，也使得肝脏对循环血液系统中炎性介质清除减少，从而增加其感染风险以及异常免疫反应。所以肝硬化患者全身炎症反应综合征（SIRS）的易感性高于一般人群。其他导致肝硬化失代偿期感染高发的因素包括肠壁通透性增加和随之而来的病原菌易位、肠道传输时间延长、病原菌过度生长[13～15]。

有研究表明早期80%以上肝硬化患者主要为GNB 感染，从2000 年开始GPB 的感染率开始上升，目前几乎占住院患者的50%[2，16]。住院、侵入性操作增加以及喹诺酮类药物预防性使用改变了病原菌分布，并导致GPB（主要是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌）感染率增加[2，17，18]。目前国内仍以GNB 为主要MDR，近几年随着三代头孢菌素等抗菌药物的广泛使用，使病原菌耐药性增加，在抗菌药物的选择压力下，GPB 尤其肠球菌属的阳性率逐年增加[19]。

胃肠道出血是肝硬化患者出现肠球菌感染的常见危险因素[20，21]。先前使用过广谱抗生素、留置中心静脉导管、腹部手术史和近期胆道感染均为肠球菌感染的危险因素[22]。在本研究中，MDR 以GPB为主，占比为66.15%，GNB 占33.85%。GPB 常见的病原菌依次为屎肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌，分别占 72.09%、25.58%、2.33%。分析原因：首先，一部分肝性脑病患者及重症患者会留置导尿管，使尿路感染发病率上升，从而导致肠球菌感染率上升，肠球菌耐药率增加；其次，有研究报道自身免疫性肝病或者原发性胆汁性肝硬化（PBC）的发病率较高，与其他肝硬化患者相比，PBC 患者的抗菌药物暴露量可能更多，因为尿路感染风险更高，因此MDRO 感染风险更高[23～26]。

本研究发现，肝硬化患者合并MDR 常见的感染部位，即泌尿系的感染率呈迅速上升趋势，腹腔排在第2 位，肠球菌成为多重耐药的第一大菌群。然而国内的研究中肝硬化常见感染部位为腹腔感染，常见的病原菌有大肠埃希菌等，如陈燕等[27]研究提示，肝硬化合并肠杆菌科细菌感染患者病原菌主要为大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌。在本研究中的MDR GNB 以大肠埃希菌为主，占68.18%，其对复方新诺明高度耐药，而常见的GPB 对氨苄西林高度耐药。

因为存在病原菌移位，故经典的病原体包括大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌等GNB，所以第三代头孢菌素是经验性选择的传统性治疗药物。然而，GPB（肠球菌、葡萄球菌等）对头孢菌素的耐药性增加使得临床对肝硬化患者感染的治疗观念发生转变。对于经验性第三代头孢菌素治疗失败的腹腔感染，要考虑到肠球菌致腹腔感染原因为肠球菌对头孢菌素具有固有耐药性[28]。

适当的经验性抗感染治疗可增加肝硬化失代偿期患者的生存率，因此及早识别有MDRO 风险的患者对于优化经验性治疗选择至关重要。本研究通过对肝硬化失代偿期患者的临床资料进行统计学分析，发现肝硬化失代偿期合并MDR 感染和无感染患者在住院天数、Child-Pugh 评分及超过2 个脏器功能障碍方面差异有统计学意义（P<0.05）。通过Logistic 逐步回归分析显示，住院天数、超过2 个脏器功能障碍是肝硬化合并MDR感染的危险因素。所以尽量减少肝硬化失代偿期患者住院时间、保证重要脏器的功能也可预防肝硬化失代偿期患者发生MDR 感染。

肝硬化失代偿期感染的控制和管理需要长期进行，需要不断发现问题并寻找解决方案，因为肝硬化患者本身免疫情况与其他群体是有差异的。流行病学监测（住院期间通过直肠和鼻拭子定期评估MDRO 的潜在携带者）[29，30]，快速微生物检测（检测MDRO 和MALDI-TOF MS 特异性基因靶点的微阵列或多重PCR 技术）[31，32]都可以密切地监测肝硬化患者MDR 感染的发生情况。

当连续或长时间输注抗生素时，抗菌活性更高[33]。对失代偿期肝硬化患者的研究证明，终末期肝病模型（MELD）评分较高的患者美罗培南清除率显著降低，若合并急性或慢性肝衰竭时会影响药物浓度[34]。在这种情况下，可以考虑进行治疗药物监测（TDM），以确保在治疗MDRO 感染时使抗生素充分暴露，通过选择正确的药物和给药时间进行经验性治疗，以及根据微生物数据采取快速降级策略[35]来应对MDR 感染。

目前，肝硬化失代偿期患者菌群及疾病转归发生着变化，MDR 感染越来越多，且值得关注的是肠球菌的多重耐药感染率明显上升，在未来几年可能会显著增加。临床中要优化感染患者治疗病程，重视肝硬化患者病原菌感染的（升高的）风险，以达到改善失代偿期肝硬化合并MDR 感染患者的预后。本研究可能与国内研究结果有一定的差异，分析原因可能为单中心研究、纳入标本量较少有关，有待于多中心、扩大标本量以进一步研究。