含硼替佐米初始方案治疗多发性骨髓瘤伴肾功能不全的效果观察

周 丽 ，单 哲 *

（1.江苏大学附属武进医院血液内科，江苏 常州 213000；2.徐州医科大学武进临床学院，江苏 常州 213000）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）主要发生于中老年群体[1]。随着我国老龄化进程加深，MM 的发病率也逐渐增加[2]。MM 早期患者未表现出明显症状，但由于病情的不断加重，患者多出现溶骨性损害、贫血、高钙血症和肾功能障碍等临床症状，严重者可造成多功能器官损伤，威胁生命安全[3]。由于老年人群脏器功能衰退、化疗耐药性降低等原因导致预后较差，传统化疗方案治疗MM的总体效果不佳。硼替佐米作为一种靶向治疗药物，具有抗肿瘤的作用，在治疗MM 的过程中对抑制疾病发展起到了良好的效果，显示出了较好的治疗效果和应用前景[4]。本研究探讨MM 伴肾功能不全患者给予硼替佐米初始方案治疗的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料以随机数字表法将2017 年1 月至2022年12 月江苏大学附属武进医院收治的50 例MM 伴肾功能不全患者分为观察组和对照组，各25 例。观察组中有15 例男性患者，10 例女性患者；年龄55～75 岁，平均年龄（64.75±7.42）岁；病程10～22 个月，平均病程（15.38±3.55）个月。对照组中有18 例男性患者，7 例女性患者；年龄56～76 岁，平均年龄（65.71±8.15）岁；病程11～24 个月，平均病程（17.19±3.06）个月。两组患者性别、年龄及病程构成比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经江苏大学附属武进医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015 年修订）》[5]中MM 的诊断标准，且合并肾功能不全[6]；②年龄＞50 岁；③均为首次发病。排除标准：①合并严重器质性病变者；②合并严重急慢性肝肾疾病者；③合并精神疾病或认知障碍，无法自主沟通者。

1.2 治疗方法对照组患者采用沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字H32026129，规格：25 mg/片）联合地塞米松（云南省陇川县章凤制药厂，国药准字H53021084，规格：1 mL∶5 mg）进行治疗。沙利度胺的起始剂量为50～100 mg/次，1 次/d，睡前口服，连用4 周，每2 周增加50 mg/d 的剂量，最大剂量不超过200 mg/d，3 周为1 个疗程。每个疗程的第1～4 天及第9～12 天，将40 mg 地塞米松注射液加500 mL 5%葡萄糖溶液行静脉滴注。观察组患者采用硼替佐米（齐鲁制药有限公司，国药准字H20183101，规格：3.5 mg/瓶）联合地塞米松进行治疗。地塞米松用量同上；硼替佐米注射液以1.3 mg/m2剂量，加入3.5 mL 生理盐水进行溶解后静脉注射，1 次/d，每个疗程的第1、4、8、11 天使用，3周为1 个疗程，用药间隔时间最少72 h。两组患者均治疗3 个疗程。

1.3 观察指标①比较两组患者的治疗效果。疗效评价如下，完全缓解（CR）：治疗后患者溶骨性损害、贫血、高钙血症及肾功能障碍等临床症状和肿瘤病灶消失，且维持时间超过1 个月；部分缓解（PR）：治疗后，肿瘤最大直径减少＞30%且至少维持了1 个月；疾病稳定（SD）：治疗后患者未出现新病灶且靶病灶最大直径也未增加；疾病进展（PD）：治疗后患者出现新病灶或病灶最大直径增加20%以上[7]。②比较两组患者的肾功能指标。采集患者的清晨空腹肘静脉血3 mL（采集时间点分别为治疗前和治疗后），采用低速离心机（安徽中科中佳科学仪器有限公司，型号：LC180）以2 500 r/min、10 cm 的半径进行6 min 离心，分离血清，-70 ℃冷冻保存待测。测定肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）水平，仪器选用全自动生化分析仪（贝克曼，型号：AU5800）。③比较两组患者的免疫功能指标。血清的采集方法同②，采用流式细胞仪[碧迪医疗器械（上海）有限公司，国械注进20152221424，型号：BD FACSCanto Ⅱ]检测两组患者治疗前后的CD3+T 淋巴细胞百分比、CD4+T 淋巴细胞百分比及CD8+T 淋巴细胞百分比，并据此计算CD4+/CD8+比值。④比较两组患者的不良反应发生情况。不良反应为胃肠道反应、带状疱疹、感染及骨髓抑制，并计算不良反应发生率。

1.4 统计学分析本研究收集的所得数据采用SPSS 22.0系统进行处理。以[例(%)]对计数资料进行表示，组间比较采用χ2检验，采用秩和检验分析比较计数资料中的等级资料；以（）表示计量资料，组间和组内比较分别采用独立样本t检验和配对样本t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较以治疗3 个疗程后CR、PR、SD 及PD 进行等级资料比较，结果显示，与对照组比较，观察组患者的整体疗效更优，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者的肾功能指标比较治疗前，两组患者的肾功能指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的Cr、BUN 水平较治疗前降低，且观察组降低幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者的肾功能指标比较（）

表2 两组患者的肾功能指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。Cr：肌酐；BUN：尿素氮。

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2.3 两组患者的免疫功能指标比较治疗前，两组患者的免疫功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的CD3+T 淋巴细胞百分比、CD4+T 淋巴细胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T 淋巴细胞百分比降低，且观察组的上述免疫指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者的免疫功能指标比较（）

表3 两组患者的免疫功能指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.4 两组患者的不良反应发生情况比较观察组患者胃肠道反应、带状疱疹、感染及髓抑制等不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者的不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

MM 是临床血液科中常见的一种恶性肿瘤，其临床表现主要为骨质破坏、感染（主要致死因素）、高钙血症及肾功能不全等。肾功能不全是MM 的主要并发症，是由于免疫球蛋白阻塞肾小管导致[8-9]。MM 并发的肾功能不全具有发病隐匿的特征，患者早期多无明显症状，就诊时往往已经出现较为严重的症状，对生活质量产生不良影响[10]。目前，临床上多采用糖皮质激素、免疫抑制剂、蛋白酶抑制剂等药物治疗的方式缓解MM 临床症状，但由于老年人器官功能衰退，上述药物治疗的不良反应较多，生存率较低，导致治疗效果不明显[11-12]。因此，采用疗效更好、不良反应更少的药物治疗对控制患者病情、提高生活质量具有重要意义。

硼替佐米属于蛋白酶抑制剂，可阻止特异蛋白水解，对体内多种MM 细胞株有较强的抑制作用，对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。另外，硼替佐米可减少炎症因子生成，改善炎症反应，抑制血管内皮生长因子，阻碍骨髓瘤细胞黏附，从而加快肿瘤细胞凋亡[13-14]。同时，Cr 和BUN水平变化可反映肾小球滤过功能。肾损伤发生后肾小球滤过功能降低，Cr、BUN 水平上升，最终导致排泄屏障损伤[15-16]。本研究结果显示，与对照组比较，观察组患者的整体疗效更优，两组患者治疗后Cr、BUN 水平低于治疗前，且观察组降低幅度大于对照组，提示含硼替佐米的化疗方案用于MM 伴肾功能不全患者可通过降低Cr、BUN水平来保护肾功能。

CD3+、CD4+及CD8+T 淋巴细胞等均是反映机体免疫情况的指标，正常情况下，亚群间互相拮抗达到平衡；当免疫失衡，细胞数及比值发生紊乱，则易引发疾病。CD3+与CD4+T 淋巴细胞变化趋势相同，CD4+/CD8+比值可判断内部是否紊乱。本研究结果中，两组患者治疗后的CD3+T 淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T 淋巴细胞百分比降低，且观察组的上述免疫指标改善情况均优于对照组，这提示了两种化疗方案对MM 患者的免疫功能都能起到改善作用，且硼替佐米方案改善效果更加明显。MM患者的细胞免疫功能失衡主要表现为CD8+T淋巴细胞百分比高于健康人群，CD4+/CD8+比值低于健康人群。采用含硼替佐米的化疗方案治疗后CD4+/CD8+比值上升，CD8+T 淋巴细胞百分比下降，原因在于硼替佐米诱发免疫细胞的活化，增强免疫力，加速癌细胞的凋亡[17]。同时，观察组患者胃肠道反应、带状疱疹、感染及骨髓抑制等发生率低于对照组，提示硼替佐米联合地塞米松用于MM 伴肾功能不全患者可以有效减轻不良反应，安全性更高。

综上所述，硼替佐米联合地塞米松用于MM 伴肾功能不全患者的治疗效果较好，可改善肾功能，提高免疫功能，不良反应较少。