姑息性化疗联合中药治疗晚期食管癌的效果及预后分析

朱杰

食管癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，诱发因素多，与不良生活及饮食习惯、微量元素储备不足、食管慢性病等有一定的相关性，多为多因素共同影响、作用所致[1]。该病以食管壁损伤、食管腔变窄为主要特征，病灶常侵及黏膜下层，会引起肌层增生，导致食管舒张功能出现障碍[2]。该病的病死率较高，会危害生命安全，应及早诊治。手术是有效的治疗手段，但受区域性复发、远处转移等因素的影响，术后复发情况仍然较多见[3]。另外，因晚期食管癌患者已经失去了手术时机，部分患者因经济、身体状况等原因无法进行常规化疗或联合免疫治疗，临床多采用营养能量、中医中药等对症支持治疗。中医治疗的安全性高，在减轻患者症状、增强免疫力等方面可发挥明显作用，使其在临床上得到了广泛运用[4]。然而，肿瘤病灶无法控制、短期迅速进展会严重影响生存期。姑息性化疗选择“人瘤共存”模式，通过选择有效的毒副作用较小的化疗药物，予以患者能够接受的有效剂量，使患者能够获得最大的抗瘤效果、最小的毒副作用和最好的生存质量，但姑息性化疗仍存在副毒作用，导致患者的依从性不高，部分患者甚至选择放弃治疗。中药治疗和姑息性化疗之间存在较好的优势互补，基于此，本研究为了进一步分析姑息性化疗联合中药治疗晚期食管癌的效果，就82 例患者的病历资料展开分析，旨在明确联合治疗的应用优势，为临床制订治疗方案提供参考，见如下汇报。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取泰州市中西医结合医院2017 年1 月—2021 年4 月收治的82 例晚期食管癌患者。纳入标准：（1）年龄56～85 岁；（2）符合晚期食管癌（Ⅳ期）诊断标准，经病理诊断证实。排除标准：（1）主要脏器的严重疾病；（2）合并其他癌症；（3）精神疾病或意识障碍；（4）孕产妇；（5）对研究药物过敏；（6）依从性差。根据不同治疗方案分成中药组与姑息联合组，各41 例。本研究已通过本院医学伦理委员会审批。患者或家属对研究内容知晓，同意参与。

1.2 方法

两组均予以营养能量、止吐、护胃、纠正水电解质紊乱等常规对症治疗。中药组：给予中药治疗。采用以和胃化痰、解毒抗癌为基础的中药方剂：代赭石20 g、降香12 g、瓜蒌12 g、竹茹12 g、生晒参6 g、肉苁蓉15 g、当归12 g、栀子10 g、干姜6 g、枇杷叶12 g、威灵仙12 g、石见穿12 g，冬凌草30 g、壁虎6 g。煎煮取汁200 mL 分早晚2 次温服，1 剂/d，3 周为1 个疗程，治疗2 个疗程。姑息联合组：给予姑息性化疗联合中药治疗。姑息性化疗方法：静脉滴注多西他赛注射液（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20020543， 规 格：0.5 mL∶20 mg），60～75 mg/m2，第1 天；静脉滴注注射用奥沙利铂（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000337，规格：50 mg），130 mg/m2，第1 天；3 周为1 个疗程，治疗2 个疗程；中药治疗同中药组。

1.3 观察指标及判定标准

对比两组治疗效果、肿瘤标志物水平、免疫功能、细胞因子水平、生活质量、1 年生存率及不良反应发生率。（1）治疗效果。随访1 个月后检查，依照WHO 提出的实体肿瘤疗效标准进行评价，①完全缓解（CR）：病灶消失，且维持至少1 个月；②部分缓解（PR）：各病灶最大垂径乘积之和减小≥50%，维持至少1 个月；③疾病稳定（SD）：各病灶最大垂径乘积之和减小＜50%，或增大≤25%，维持至少1 个月；④疾病进展（PD）：一个或多个病灶增大＞25%，或发现新病灶。客观缓解率（ORR）=CR 率+PR 率。（2）肿瘤标志物水平。包括血清糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA），于治疗前和治疗后（治疗2 个疗程后），晨起空腹采血3 mL，分离血清，运用电化学发光免疫法进行检测，仪器与试剂盒源于瑞士罗氏公司。（3）免疫功能。包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，于治疗前和治疗后（治疗2 个疗程后），晨起空腹采血3 mL，分离血清，运用全自动流式细胞仪（Beckman Coulter 公司）进行检测。（4）细胞因子水平。包括白介素-2（IL-2）、白介素-10（IL-10）、γ 干扰素（IFN-γ），于治疗前和治疗后（治疗2 个疗程后），晨起空腹采血3 mL，分离血清，运用酶联免疫吸附法进行检测。（5）生活质量。于治疗前和治疗后（治疗2 个疗程后），运用生命质量核心问卷（QLQ-C30）进行评估，内容包括功能领域（15 条目，评分为1～4 分，总分60 分）、症状领域（13 条目，评分为1～4 分，总分52 分）和总体健康状况领域（2 条目，评分为1～7 分，总分14 分），症状领域得分越高，生命质量越差，其余领域则反之。（6）1 年生存率。对患者随访1 年，记录生存人数，计算生存率。（7）不良反应发生率。不良反应包括恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、白细胞减少，计算总发生率。

1.4 统计学处理

运用SPSS 20.0 软件进行数据处理。计数、计量资料分别以率（%）、（±s）表示，分别行χ2、t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料对比

中药组：男23 例，女18 例；年龄56～84 岁，平均（68.77±6.59）岁；体重指数18～24 kg/m2，平均（20.76±1.31）kg/m2；分型：溃疡型8 例，髓质型21 例，缩窄型6 例，腔内型3 例，蕈伞型3 例；病变部位：食管上段3 例，食管中段33 例，食管下段5 例。姑息联合组：男24 例，女17 例；年龄56～85 岁，平均（68.79±6.56）岁；体重指数18～24 kg/m2，平均（20.73±1.34）kg/m2；分型：溃疡型8 例，髓质型20 例，缩窄型7 例，腔内型3 例，蕈伞型3 例；病变部位：食管上段3 例，食管中段32 例，食管下段6 例。两组上述资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果对比

姑息联合组ORR 高于中药组（χ2=4.108，P=0.043），见表1。

2.3 两组肿瘤标志物水平对比

两组治疗前CA125、CA199、CEA 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；姑息联合组治疗后的CA125、CA199、CEA 水平均低于中药组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平对比（±s）

表2 两组肿瘤标志物水平对比（±s）

组别 CA125（U/mL）CA199（U/mL）CEA（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组（n=41） 202.91±31.98 100.04±19.46 152.37±21.64 92.09±18.51 23.17±6.40 11.23±2.44姑息联合组（n=41） 203.14±32.10 77.64±16.38 153.05±21.76 57.83±14.49 23.13±6.42 6.74±1.65 t 值 0.033 5.639 0.142 9.332 0.028 9.761 P 值 0.974 0.000 0.888 0.000 0.978 0.000

2.4 两组免疫功能水平对比

两组治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；姑息联合组治疗后的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于中药组，CD8+低于中药组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫功能水平对比（±s）

表3 两组免疫功能水平对比（±s）

组别 CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组（n=41） 33.62±4.39 36.05±5.41 28.07±4.32 26.50±4.04 1.20±0.30 1.36±0.41姑息联合组（n=41） 32.69±4.45 43.29±5.98 28.04±4.39 23.24±3.75 1.17±0.32 1.86±0.48 t 值 0.953 5.749 0.031 3.787 0.438 5.072 P 值 0.346 0.000 0.975 0.000 0.664 0.000

2.5 两组细胞因子水平对比

两组治疗前IL-2、IL-10、IFN-γ 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；姑息联合组治疗后的IL-2、IFN-γ 水平均低于中药组，IL-10 水平高于中药组，（P＜0.05）。见表4。

表4 两组细胞因子水平对比（±s）

表4 两组细胞因子水平对比（±s）

组别 IL-2（pg/mL）IL-10（ng/mL）IFN-γ（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组（n=41） 42.34±10.73 61.69±9.43 45.78±7.37 31.46±9.03 34.57±7.03 47.38±6.76姑息联合组（n=41） 42.39±10.65 55.73±8.03 45.83±7.46 38.46±9.98 34.62±7.00 42.15±6.03 t 值 0.021 3.081 0.031 3.330 0.032 3.697 P 值 0983 0.004 0.976 0.002 0.974 0.001

2.6 两组生活质量对比

两组治疗前功能领域、症状领域、总体健康状况领域得分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；姑息联合组治疗后功能领域、总体健康状况领域得分均高于中药组，症状领域得分低于中药组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组生活质量对比[分，（±s）]

表5 两组生活质量对比[分，（±s）]

组别 功能领域症状领域总体健康状况领域治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组（n=41） 27.47±6.62 36.39±6.80 41.56±4.38 35.28±3.92 4.63±1.12 6.58±1.65姑息联合组（n=41） 27.61±6.57 41.72±7.16 41.63±4.32 27.85±3.77 4.67±1.10 7.42±1.50 t 值 0.096 3.456 0.073 8.748 0.163 2.412 P 值 0.924 0.001 0.942 ＜0.001 0.871 0.021

2.7 两组1 年生存率对比

中药组1 年生存率为36.59%（15/41），姑息联合组1 年生存率为58.54%（24/41），姑息联合组的1 年生存率高于中药组（χ2=3.961，P=0.047）。

2.8 两组不良反应发生率对比

姑息联合组不良反应总发生率高于中药组（ χ2=12.403，P=0.000），见表6。

表6 两组不良反应发生情况对比

3 讨论

据不完全数据统计，我国每年新增食管癌高达25 万人[5]。食管癌目前主要采取手术治疗，但大多数患者临床确诊时，病情已经进展至中晚期，基本错过了最好的手术时间，部分患者即使接受了手术治疗，也很难阻止癌细胞的扩散及转移，导致患者的预后较差，生存期较短[6-8]。流行病学研究发现，该病术后5 年的生存率是26%～49%，其中50%的患者是因为局部病灶复发导致死亡[9]。淋巴结转移是造成患者手术失败的主因，也是决定患者预后的独立危险因素[10]。有数据显示，无淋巴结转移患者术后5 年的生存率＞70%，而发生淋巴结转移患者的术后5 年生存率＜47%[11]。

中医领域中，该病属“噎膈”“癥积”等范畴，其病灶部位虽处于食管，但和脾脏有密切关系，主要病机是脾虚气滞，发病因脾肾亏虚、痰瘀交结所致[12-13]。患者脾胃受损，气血不足，郁气生痰，痰阻不化，气上而不下，饮食难进，久则发病[14]。有研究发现，清热解毒方有扶正固本祛邪之功，可活化巨噬细胞，增强NK 细胞活性，继而改善机体免疫功能[15]。由此认为，以和胃化痰、解毒抗癌为基础的中药方剂治疗晚期食管癌具有一定的可行性。中药治疗可通过调节机体功能以达到增强免疫力的作用，能够使阴阳平衡，又可辅以抗癌作用。本研究所用方剂中石见穿苦、辛、平，清热解毒、活血消肿，冬凌草清热解毒、抗癌，壁虎消痰软坚、活血散瘀，以治有形肿块，三者解毒抗癌共为君药；威灵仙解除拘挛为臣药，正气存内、邪不可干；以生晒参益气补阳，肉苁蓉、当归活血润肠，栀子、干姜寒热并用共为佐药；枇杷叶、降香、代赭石和降胃气以通膈，瓜蒌、竹茹和胃化痰共为使药；全方共奏健和胃化痰、解毒抗癌的功效，能够使食管癌患者的临床症状得到良好改善，使其疼痛得以减轻[16-18]。

姑息性化疗同样是食管癌治疗的主要方法，目前临床上可供选择的化疗药物较多，但应注意的是，化疗药物使用过程中存在较大的药物毒性，尤其是多种药物的联合使用会大大增加毒副反应，不利于患者接受。因此，选择有效且毒性低的药物是临床关注的重点。多西他赛也称多烯紫杉醇，是在紫杉醇进行结构改造的基础上研制而成，该药是一种紫杉烷类药品，抗癌活性较紫杉醇高，在肺癌、乳腺癌、食管癌等癌症患者的化疗中得到了较好的应用[19]。奥沙利铂是常用的化疗药，其在食管癌中的作用机制主要为：与DNA 肽链交联，抑制DNA 复制与转录，继而杀灭癌细胞[20-21]。多西他赛与奥沙利铂是较为常用的化疗组合，能够达到协同作用，对癌细胞有较大的杀灭作用。

姑息性化疗联合中药治疗是一种新的治疗方法，将中医“既病防变”的思想运用于晚期食管癌患者的治疗中，可以达到独特的疗效。本研究结果显示，姑息联合组患者的ORR 高于中药组，提示姑息性化疗联合中药治疗晚期食管癌能够获得更好的效果，有助于患者病情的控制。肿瘤标志物是临床诊断食管癌的参考依据之一，也是评定食管癌疗效与预后的指标之一。本研究结果显示，姑息联合组治疗后的CA125、CA199、CEA 水平均低于中药组，提示姑息性化疗联合中药治疗可使患者的血清肿瘤标志物水平得到更显著的改善。免疫系统会通过多种途径参加抗肿瘤反应，并抑制癌细胞的生长与繁衍。CD4+、CD8+是主要的T 淋巴细胞，在肿瘤免疫应答中起到了非常重要的作用。本研究结果显示，姑息联合组治疗后的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于中药组，CD8+低于中药组，提示姑息联合组患者的免疫功能得到了更好地改善，免疫力有较显著的提升。细胞因子水平与癌症的发生、发展有密切的相关性，本文结果中，姑息联合组治疗后的IL-2、IFN-γ 水平均低于中药组，IL-10 水平高于中药组，提示姑息联合组患者的促炎因子水平降低，且抑炎因子水平提高，可见联合治疗能够更好地抑制患者的炎症反应。生活质量是评定患者预后情况的重要内容。本研究结果显示，姑息联合组治疗后的生活质量评分中功能领域、总体健康状况领域得分均高于中药组，症状领域得分低于中药组，提示联合治疗能够让患者的身体功能得到更好地改善，同时也能减轻患者症状，使其舒适度得到提高。姑息联合组1 年生存率高于中药组，进一步证实，联合治疗有改善患者预后的作用。安全性方面，姑息联合组的不良反应总发生率高于中药组，提示加用姑息性化疗在获得更好疗效的同时也会增加不良反应的发生，因此临床选择用药时应根据患者的身体状况择优选择，并做好不良反应监测，以降低不良反应发生。

综上所述，姑息性化疗联合中药治疗晚期食管癌的效果较好，能够明显改善患者的肿瘤标志物水平与细胞因子水平，提高免疫功能和生活质量，1 年生存率较单用中药治疗明显提升，但不良反应发生率较高。