结直肠癌的危险因素及筛查方法的新进展

朱云龙，王祥财

（1. 赣南医学院第一临床医学院；2. 赣南医学院第一附属医院肿瘤内科，江西 赣州 341000）

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一。全球CRC 发病率和死亡率逐年升高，2020 年超过188 万例结直肠癌新增病例和91 万例死亡病例，在所有恶性肿瘤中约占1/10，就国内外总体而言，CRC 的发病率排名第3，但死亡率排名第2［1］。近年来，由于中国人民饮食习惯、生活方式的改变及老龄化社会的到来，CRC 在中国的癌症中发病率居第2 位，死亡率居第5 位［2］。研究［3］发现，中国CRC 患者的5 年生存率在亚太国家中最低。随着经济全球化发展，高压的社会发展模式对健康起决定性作用。由于工作、生活方式逐渐发生变化，疾病的发生、发展也在随之改变。因此，了解CRC 的危险因素、开展CRC 筛查工作对早期CRC 及癌前病变的早发现、早诊断、早治疗有重要的临床价值，有效提高患者生存率及生活质量，普及CRC的相关危险因素并提高CRC 筛查方法的检出率是我们目前的首要目标。本文就CRC 新发现的相关危险因素及筛查方法等进行综述。

1 CRC相关危险因素新进展

尽管CRC 的发病率普遍增加，但这种增加的原因仍不清楚，大多数CRC 病例来自癌前腺瘤和锯齿状息肉（Sessile serrated lesion，SSL）。目前认为，CRC 的发病是一个多因素、多步骤的复杂过程，国内外对引起CRC 的高危因素仍未统一，但有一些新发现的相关危险因素已逐步进入大众视野。我们可以通过控制这些相关危险因素，早期预防CRC 的发生。

1.1 肠道微生态近年来，有关肠道微生态和CRC 发生发展的相互作用一直是研究热点。肠上皮细胞是肠道的第二道免疫屏障，每3～6 天完成一个更新周期。为了维持肠道稳态，结肠上皮细胞被一层厚厚的内外黏液层覆盖，黏液层含有一些共生细菌（如拟杆菌门、费尔米菌门等）。这些微生物有助于宿主体内许多组织的稳态调节，宿主及其微生物群是互惠共生的关系。然而，一旦这种互惠共生被破坏，就可能导致包括结肠炎和癌症在内的慢性疾病的发生发展［4］。越来越多的证据表明，人类的共生细菌是健康或病理状况（包括癌症）的重要决定因素［5］。肠道菌群紊乱可引起黏膜炎症、肠道屏障功能损害，导致病菌黏附、入侵、释放毒素，诱发细胞基因改变等，进而促进CRC 的发生发展。肠道细菌不但能直接黏附作用于肠道上皮细胞，其生成的代谢物质也能够对CRC 产生重要影响。有研究指出［6］，丁酸盐能够为肠道上皮细胞供能，对维护肠道菌群稳态和肠上皮完整性有重要意义。但也有相关研究报道［7］，丁酸盐可能会通过基因修饰增加肿瘤发生的易感性。为了弄清肠道菌群错综复杂的功能，需要更多研究来探究肠道菌群代谢产物和成分的作用机制，进而寻找更多与肠道菌群相关的有益物质。

1.2 饮食随着吸烟率持续降低，饮食因素正迅速成为可预防CRC 的主要原因，在我国，不良的饮食习惯和久坐不动的生活方式泛滥加剧了CRC 的发生。众所周知，富含红肉或加工肉制品及西方饮食显著增加了CRC 发病风险。而地中海饮食、能量限制饮食、素食饮食和生酮饮食（低碳水化合物饮食）对CRC 具有一定的预防和干预作用。在一项前瞻性调查研究中对参与者的饮食模式进行分析时发现，经常食用推荐水平的鱼（可能是通过接触长链n-3 多不饱和脂肪酸）与降低CRC 风险相关［8］。日本一项前瞻性队列研究［9］表明，长期低碳水化合物饮食与增加CRC 发病风险有关，可以通过食用植物脂肪降低CRC 发病风险。我国饮食习惯多为红肉、腌制腊肉、高糖高脂制品，这也使我国CRC 发病率居于世界前列，普及预防CRC 饮食（地中海饮食、生酮饮食）成为降低CRC 发病率的重要方法之一。因此，饮食干预可能在降低CRC 风险方面发挥重要作用。

1.3 维生素浓度B 族维生素是参与人体代谢不可或缺的微量元素，具有调节单碳代谢的作用，对甲基化反应、核苷酸合成、DNA 稳定性和DNA 修复至关重要。一项研究［10］表明，维生素B6（OR=1.708，95%CI=1.063，2.744）、B9（叶酸）（OR=1.848，95%CI=1.137，3.002）、B12（OR=7.265，95%CI=3.245，16.268）在预防CRC 中有一定的作用。另一项病例对照研究［11］也得出相同的研究成果，B 族维生素浓度较低可能会增加CRC 的发病风险。OLIAI ARAGHI S 等［12］开展了一项多中心、双盲随机安慰剂对照试验研究，该研究随访6～9年，实验组每天补充500 μg 维生素B12和400 μg 叶酸，安慰剂组仅接受每天补充维生素D315 μg，结果表明补充维生素B12可能会增加患结直肠癌的风险，但无法确定这是由于叶酸或维生素B12的个体效应，还是叶酸和维生素B12结合的相互作用效应。关于B 族维生素是否与CRC 的发生发展具有相关性，仍需一些大型RCT研究进行验证。维生素D在癌症一级和二级预防中的潜在作用也是现阶段的研究热点。有研究表明［13］，维生素D 浓度与降低CRC 的发病风险有关。研究［14］发现，较高的维生素D 摄入量与降低早发性CRC 的风险显著相关。另一项随机对照研究［15］发现，每天补充2 000 IU 维生素D 也与降低CRC 的风险相关。维生素浓度是现阶段CRC 危险因素研究的热点，探究维生素浓度与CRC 的相关性可以起到预防或治疗CRC的作用。

1.4 肥胖在世界范围内，由肥胖引起的癌症负担（以人口归因分数表示）在男性中为11.9%，在女性中为13.1%［16］，因此肥胖与CRC 之间的关联越来越受到重视。体重指数（Body mass index， BMI）与男性CRC 患病风险的关系更密切，男性BMI 每增加4.8 kg·m-2患CRC 的风险增加22%［反方差加权（Inverse variance weighting, IVW）OR=1.16，95%CI=1.07，1.26］。在女性中，BMI 与CRC 患病风险无较强的关联性，可能与激素（雌激素）保护作用相关［17-19］。女性脂肪贮存多集中于外周，因此，腰臀比（Waist-hip ratio， WHR）更能体现女性脂肪体积，与男性患CRC 的风险（IVWOR=0.81，1.36）相比，女性患CRC 风险（IVWOR=1.25，95%CI=1.08，1.43）更高，表明腰臀比的增高更能体现女性CRC 患病的风险。由此可见，性别、肥胖均与CRC 的发病风险相关，对于严重肥胖的人群应及时行CRC 筛查并建议进行减重治疗。

2 结直肠癌的筛查方法及新进展

在过去的30 年中，中国的CRC 发病率稳步上升，并预测在不久的将来还会进一步上升［20］。为应对这一健康问题，应通过国家政策促进已知风险因素的预防和管理、更加重视年轻人的CRC 预防及广泛采用CRC 筛查。目前CRC 筛查方法分为侵入性和非侵入性检查。非侵入性检查包括直肠指检、粪便检查、血液检查及放射学检查。侵入性检查主要为内镜检查。目前多靶点粪便DNA 测试已成为国内外研究的热点。

2.1 非侵入性检查CRC 筛查中理想非侵入性检查的特性需具备以下几点：（1）在代谢活跃的样本环境中具有稳定性、可重复性；（2）仅存在于患有CRC 的受试者中；（3）样本中有足够数量的可用标志物。

2.1.1 愈创木脂粪便隐血检测（Guaiacol fecal occult blood test，gFOBT）及粪便潜血免疫化学检测（Fecal immunochemical tests，FIT）粪便检查是诊断胃肠道出血疾病特别是CRC 中应用最广泛的筛查方法，该检查包括gFOBT 及FIT。在各种粪便隐血检测方法中，gFOBT 被普遍使用，但该方法存在灵敏度及特异度低、假阴性率及假阳性率高、受环境因素影响（如饮食、药物影响）大等缺点，因此可靠性低。而FIT 不需要饮食限制及药物限制，与gFOBT 相比，FIT 与结肠镜检查的一致性指标更高［21］。近期一项诊断测试准确性研究CRC 筛查的多靶点FIT（Multi target FIT，MT-FIT）的临床测试中显示［22］，与FIT相比，MT-FIT增加了晚期腺瘤的检出率，特异度从28.1%提高至37.8%（P=0.006），MT-FIT在检测晚期肿瘤方面表现出更好的诊断准确性，但其检测成本也随之增加。

2.1.2 多靶点粪便DNA（MT-sDNA）测试该测试是食品药品监督管理局（Food and drug administration，FDA）批准的粪便测试，包括突变KRAS、P53、APC、甲基化BMP3、甲基化NDRG4、BAT-26、甲基化CNRIP1、甲基化SFRP2、甲基化VIM 和血红蛋白FIT的测定［23］。与FIT 或仅结肠镜检查的患者相比，在MT-sDNA 患者中检测到临床相关的SSL（≥10 mm 的增生性息肉/传统锯齿状腺瘤/无蒂锯齿状息肉）的频率更高［24-26］，而我们知道大多数CRC 是来自于SSL。与单独的结肠镜检查相比，MT-sDNA 检测阳性后的结肠镜检查常与结直肠肿瘤相关［27］。一项多中心研究发现［28］，无论之前是否接受过结肠镜检，MT-sDNA 对任何结直肠肿瘤都具有较高的阳性检出率（67%），且多位于右侧结肠肿瘤，表明MTsDNA 在非侵入性检查中检出CRC 的潜在优势。甚至在相关研究中，MT-sDNA 对CRC 的检测效能等同于侵入性检查中的CT结肠造影［29］。因此，MT-sDNA成为现阶段国内外研究热点，联合多靶点并提高检出率是目前MT-sDNA 的研究趋势，多靶点的选择及降低检测费用是目前MT-sDNA的重要挑战。

2.1.3 转铁蛋白（Transferrin，Tf）主要存在于血浆中，由嗜酸性粒细胞释放，基本上不出现于健康人消化道中，所以只要在粪便中筛查到Tf 就可证实存在消化道出血。考虑到肠道肿瘤患者粪便中Tf 含量较正常人高，因此，Tf 能够作为肿瘤标志物。考虑到Tf 对胃肠道出血具有卓越的特异性，且粪便中Tf的稳定性高于Hb，因此粪便转铁蛋白已被认为是早期发现CRC 的补充甚至更优越的标志物［30］。有研究［31-32］表明，CRC 患者血清Tf 被认为是一种新的预后标志物及CRC 肝转移患者总生存期的独立预测指标。

2.1.4 肿瘤丙酮酸激酶M2 型（Tumor M2-pyruvate kinase，tM2-PK）肿瘤细胞表达丙酮酸激酶的二聚同工酶（tM2-PK），它是某些癌蛋白（RAS、HPV-16 E7 等）的直接靶标。有前瞻性研究［33］发现，tM2-PK检测的敏感性为100%，特异性为68%，＞8 U·mL-1的截断范围可用于检测粪便样本中的肿瘤，表明tM2-PK 检测可作为诊断CRC 的非侵入性检测。然而，tM2-PK的一大缺点是它本身更像是炎症而不是癌症的指标，这导致无论其病因如何（CRC、IBD、腹泻、憩室炎等），它在患有不同结直肠疾病的患者中都是阳性，且本筛查指标的成本也较gFOBT高，因此，M2-PK并不算是良好的CRC筛查指标。

2.1.5 CT结肠造影（CT colonography，CT-C）利用薄层CT 数据和专用软件构建结肠的二维和三维图像，以供评估结肠疾病。CT-C 是一种侵入性检查的替代方法，仅需较少的肠道准备，且具有评估结肠外结构的潜在优点。有数据表明CT-C 可能不需要完整的肠道准备［34-35］，因为即使采用全剂量肠道清洁方案，残留的粪便也会妨碍CT-C的解读。因此提议用造影剂对结肠液和粪便进行标记，作为导泄手段的替代方法，以帮助区分肿物和残留物。即使大肠中仍有相对大量标记的粪便残留物，也不会影响对CT-C 结果的解读。CT-C 尽管是结肠镜的一种非侵入性的替代方式，但该检查仍不能取代结肠镜检的地位，且CT-C尽管在低剂量多排检测技术下仍有辐射。

2.1.6 磁共振结肠造影（Magnetic resonance colonography，MR-C）该检查方式与其他影像学检查相比无电离辐射，更少出现并发症，且对软组织检出灵敏度较高，不仅可以准确定位定性，还可针对术前分期予以诊断，对难以耐受结肠镜检查者具有重要意义。现MR-C 已成为术前局部分期的重要手段，并且已证明对肝转移的检测优于CT［36］。但考虑MR-C 的费用较高，甚至超过结肠镜所需费用，暂时不适合作为CRC筛查。

2.2 侵入性检查主要包括结肠镜、超声内镜、结肠胶囊内镜等。内镜检查需要做好肠道准备，检查时和检查后可能会有不适感，且可能有较严重的不良事件发生及检查费用较高，这导致受试者的参与率低，但内镜检查具有高灵敏度、高特异度的优点，常被用作非侵入性检查后的进一步检查。

2.2.1 结肠镜可清晰地观察结直肠的内部构造，并可对疑似病变进行病理学检查，结肠镜+病理检测是目前诊断CRC 的金标准，具有高灵敏度和高特异度的优点，当非侵入性检查呈阳性时可进一步接受结肠镜检查作定性诊断。尽管无痛肠镜检查已经普及，但被检查者仍会考虑麻醉风险等拒绝结肠镜检查，且结肠镜检查毕竟是侵入性检查，不可避免可能出现一些不良事件，如：轻微不良事件（腹痛、腹胀、腹泻、恶心、便秘、便血等）及严重不良事件（穿孔0.05%、出血0.3%～6.1%、死亡0.007%～0.07%等）［37-38］。我国CRC 相关危险因素的受试者比例逐年增加，导致对结肠镜检查的需求增加，尽管结肠镜检查有诸多风险，但其仍是CRC 筛查中进一步检查的最主要手段。

2.2.2 结肠胶囊内镜（Colon capsule endoscopy，CCE）主要以吞食胶囊，利用肠道蠕动使之在消化道内运动并进行图像获取，检查者依靠体外的图像记录仪和影像系统，探查被检查者的整体肠道情况，进而对该被检者的病情作出诊断。CCE 是在筛查环境中检测CRC 和息肉的一种安全有效的工具。准确性与结肠镜检查相当，优于CT 结肠造影，使CCE 成为CRC 筛查项目中结肠镜检查的良好替代方案［39］。CCE 较结肠镜检查更易被接受，显著提高患者的依从性，但其在消化道内的运动不受人为控制，可能会遗漏某些病灶，且该检查不能做病理诊断，如需做病理诊断仍需使用结肠镜检查，并且该检查价格昂贵，目前仅用于不能耐受结肠镜检查的高危患者。

2.2.3 超声内镜（Endoscopic ultrasonography，EUS）目前超声内镜主要用于胃肠道良恶性肿瘤病变的诊断与鉴别诊断，可以观察CRC 浸润肠壁的深度，明确病灶的大小以及邻近淋巴结有无转移，对CRC的T分期诊断具有显著意义［40］。

3 总结

CRC 是最常见且最致命的肿瘤之一，其全球发病率和死亡率在未来几十年可能仍会增加。随着中国发展，国民的经济物质基础也逐渐提高，大众饮食习惯的改变和久坐不动的生活方式增加了患CRC 的风险。但生酮饮食等新的饮食习惯也逐渐步入大众视野，民众获取预防科普疾病的途径也逐渐增多，通过早期预防可以为自身获得极大的收益，且还可以通过早期筛查显著降低因CRC 死亡的风险，因此我们迫切需要高检出率且能让大众接受的筛查方法。目前我们有多种CRC 的筛查方法，侵入性检查中仍以结肠镜检+病理诊断为金标准。非侵入性检查中，常规检查手段如FIT 及肿瘤标志物对CRC 的检出率较低，新兴检查手段如MT-sDNA、CT-C 对CRC 均有较高的检出率；与行CT-C 检查相比，单纯取粪便行MT-sDNA 检测具有便捷、低成本，筛查者体验好等优点。MT-sDNA 多个基因联合检测具有更高的灵敏度及特异度，检测MT-sDNA 单基因或少量基因则成本低，这样患者有更多选择和获益。