炎症负荷指数在结直肠癌诊断和预后中的临床价值

朱琳 路宁 杨琳 温华 崔曼莉 张明鑫

作者单位：710077 西安 西安医学院第一附属医院1消化内科，2普通外科

目前，结直肠癌发病和死亡例数不断增加，据统计数据显示，结直肠癌的发病率在全球居恶性肿瘤第3 位，死亡率则高居第2 位［1-2］。尽管新的治疗方式不断出现，但结直肠癌患者的生活质量及预后仍不容乐观［3］。因此，如何早期发现并积极干预对提高患者治疗效果和改善预后具有重要意义［4］。近年来，随着肿瘤基础研究的不断深入，研究者们发现患者自身的炎症状态参与包括结直肠癌在内的多种肿瘤的发生发展，可能是有潜力的肿瘤诊断及预后标志物［5］。现有的炎症相关标志物，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、淋巴细胞与C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）比值等已被研究证实是多种肿瘤的独立预后因素［6-8］，但这些指标均未能综合评估患者的炎症负荷，其诊断及预后预测价值仍不够理想。近期有研究报道炎症负荷指数（inflammatory burden index，IBI）可作为一种评估肿瘤患者炎症负荷的重要指标［9］，但该指数在肿瘤中的研究包括结直肠癌仍鲜见报道。本研究拟评估IBI 在结直肠癌诊断及预后中的价值，以期明确其在结直肠癌中的临床意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月到2022 年1 月于西安医学院第一附属医院诊治的结直肠癌患者为研究对象。纳入标准：⑴所有患者均为初诊且术前均未行放化疗；⑵均经病理确诊为原发性结直肠癌；⑶均可获得完整的临床数据；⑷均行显微镜下切缘阴性切除术。排除标准：⑴合并远处转移或合并有其他肿瘤者；⑵近期曾患感染性疾病且未治愈者；⑶患有炎症性肠病或血液系统疾病者；⑷曾使用对血液学有影响的药物。最终纳入350 例结直肠癌患者，其中男性219 例，女性131例；≤60岁163例，＞60岁187例。同时选取同期行体检的350例健康人群作为对照组，其中男性203例，女性147例；≤60岁172例，＞60岁178例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＜0.05）。本研究已经本院伦理委员会批准（伦理号：NO.XYYFY2023LSKY-030）。

1.2 观察指标及随访

收集患者的一般临床信息，主要包括患者年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）；血液学指标为患者术前1 周内完成的相关检查，包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、CRP、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血红蛋白（hemoglobin，Hb），其中NLR=中性粒细胞/淋巴细胞，IBI=CRP×中性粒细胞/淋巴细胞；肿瘤特征包括T 分期、N 分期、病理类型和肿瘤分级，其中T 分期和N 分期根据第8 版美国癌症联合委员会TNM分期标准进行分期。

采取电话随访的方式对患者进行随访，记录患者的死亡时间。患者总生存时间（overall survival，OS）定义为从手术日期到因任何原因引起死亡或最后一次随访的时间。本研究患者末次随访时间为2022 年12 月31 日，中位随访时间为35 个月。共随访376 例患者，其中失访26例，随访率为93.08%。

1.3 预测模型的构建及评估

使用R 4.0.2 软件包rms，整合生存时间、生存状态以及相关数据特征，基于Cox 回归建立列线图模型。采用HARRELL 的一致性指数（C-index）评估列线图的精确性，C-index越高表明预测越精确，Bootstrap抽样重复进行1 000次。使用校准曲线验证列线图的预测效果，其中45°虚线为参考线，表示预测的总体生存率与实际总体生存率完全一致；曲线越接近参考线，预测效果越好。使用R 4.0.2 软件包pROC 进行时间依赖性受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析，利用pROC 的roc 函数进行1、3、5 年时间点的ROC 分析，并使用pROC 的ci 函数评估ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）和置信区间以获得最终的AUC 结果，从而对预测模型的预测价值进行进一步评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 对资料进行统计分析，利用Medcalc 2020 软件绘制ROC 曲线并确定IBI 的最佳截断值。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Cox 比例风险模型对预后进行单因素和多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IBI在结直肠癌诊断和预后中的价值

ROC 曲线分析结果显示，IBI 在诊断结直肠癌中具有统计学意义（Z=12.382，P＜0.001），AUC 为0.813（95%CI：0.774～0.848），灵敏度为78.52%，特异度为72.86%，最佳截断点为25.52。IBI 在判断结直肠癌预后中同样具有统计学意义（Z=9.473，P＜0.001），AUC为0.824（95%CI：0.771～0.869），灵敏度为81.16%，特异度为68.75%，最佳截断点为33.68。见图1。

图1 IBI在结直肠癌诊断和预后中的价值Fig.1 The value of IBI in the diagnosis and prognosis of colorectal cancer

2.2 IBI与结直肠癌患者临床病理特征的关系

根据ROC 曲线分析得出预测IBI 预后的最佳截断点为33.68，将IBI＞33.68的患者归为高IBI组，≤33.68的患者归为低IBI 组，结果显示，高IBI 与术前高CEA以及更差的T分期和N分期相关（均P＜0.05），见表1。

表1 IBI与结直肠癌患者临床病理特征的关系Tab.1 Relationship between IBI and clinical features

2.3 影响结直肠癌患者预后的单因素和多因素Cox回归分析

单因素Cox回归分析结果显示，术前CEA（HR=1.363，95%CI：1.058～1.711）、T分期（HR=2.462，95%CI：1.968～3.045）、N 分期（HR=2.867，95%CI：2.259～3.394）和IBI（HR=3.879，95%CI：3.261～4.415）是影响结直肠癌患者预后的影响因素。多因素Cox 回归分析结果显示，T3～T4 期（HR=2.211，95%CI：1.712～2.804）、N1 期（HR=2.638，95%CI：2.104～3.149）和IBI＞33.68（HR=3.576，95%CI：3.114～4.138）是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素。见表2。

表2 影响结直肠癌患者预后的单因素和多因素Cox回归分析Tab.2 Univariable and multivariable Cox regression analysis on prognosis of colorectal cancer patients

2.4 基于IBI的预测模型预测结直肠癌生存率的效能

使用R 软件包rms，整合生存时间、生存状态以及T 分期、N 分期和IBI 3 个特征的数据，基于Cox 回归建立了列线图模型（图2A），模型总体的C-index 为0.849（95%CI：0.829～0.868，P＜0.001）；同时绘制了12、36 和60 个月的校准曲线，显示预测生存率与实际生存率之间具有良好的一致性，见图2B。同时绘制12、36 和60 个月的生存ROC 曲线，3 者的AUC 分别为0.77（95%CI：0.71～0.88）、0.81（95%CI：0.77～0.89）和0.85（95%CI：0.78～0.92），均具有良好的预测价值，见图2C。

图2 基于IBI的预测模型预测结直肠癌生存率的效能Fig.2 Effectiveness of predictive models based on IBI in predicting survival rate of colorectal cancer

3 讨论

在我国结直肠癌的发病率高居全国恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位［10］。因此，积极寻找结直肠癌早期诊断及预后的新型标志物，对指导临床工作具有重要意义。既往研究已证实炎症是肿瘤的十大特征之一［11-12］，包括结直肠癌在内的多种肿瘤均与宿主的全身炎性状态密切相关，结直肠癌患者中炎症负荷的升高往往伴随着不良预后［13］。

IBI 是石汉平团队开发的一种新的指标，可评估不同癌症的炎症负担，并具有一定的预后预测价值，而且与目前现有的系统性炎症生物标志物相比，IBI是预测肿瘤预后良好的指标［9］。IBI 主要由CRP、中性粒细胞和淋巴细胞3 项指标组成，研究已证实这3项指标广泛深入地参与到包括结直肠癌在内的多种肿瘤的发生发展机制中，如肿瘤微环境中的炎症细胞不仅可激活白介素、肿瘤坏死因子等炎症因子而刺激肿瘤进展，而且也会使CRP或中性粒细胞合成及分泌增加，从而进一步产生血管内皮生长因子、白细胞介素-10等促肿瘤细胞生长因子［14-16］。中性粒细胞可释放肿瘤相关蛋白酶，诱导细胞外间质重塑，为结直肠癌侵袭、迁移等形成良好的微环境［17-18］。此外，结直肠癌的肿瘤相关微环境一般为免疫抑制状态，因此淋巴细胞在肿瘤所致的非特异性炎性反应中大多呈低水平状态［19-20］。由此可见，基于以上3 项指标开发的IBI可以充分反映结直肠癌患者的系统性炎症负荷水平，具有巨大的潜在临床价值。但是IBI 在结直肠癌中尚缺乏进一步研究。

本研究通过收集结直肠癌患者术前相关炎症指标，计算并分析了IBI 在结直肠癌诊断和预后中的价值，发现IBI表现出了良好的诊断及预后预测价值，其中IBI=25.52 时为诊断的最佳截断点，AUC 为0.813（95%CI：0.774-0.848），IBI=33.68 时是最佳的预后预测截断点，AUC 达0.824（95%CI：0.771～0.869）。此外，本研究进一步分析了IBI 与结直肠癌患者临床病理特征的关系，发现IBI＞33.08 与高CEA 以及更差的T 分期和N 分期等恶性临床病理特征相关，多因素分析显示IBI＞33.68、T3～T4 分期和N1 期是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素，而且高IBI 组（＞33.68）患者的不良预后风险是低IBI 组（≤33.68）患者的3.576倍，这些研究结果进一步证明了IBI与结直肠癌的临床相关性及其价值。此外，本研究还将独立危险因素纳入并进行了预后预测模型的构建，并且校准曲线显示预测生存率与实际生存率之间具有良好的一致性，说明该模型可进行生存率预测，对指导临床具有一定的价值。

综上所述，IBI＞33.68 是结直肠癌患者预后的独立危险因素，而且IBI 具有良好的诊断及预后预测价值，可能是结直肠癌一种新型的有效生物标志物。但本研究样本量有限，缺乏对IBI 与放化疗等指标的进一步分析，预测模型也未进行外部数据验证，因此仍难以对结直肠癌的临床治疗，尤其是免疫治疗的疗效预测提供准确的参考价值。未来将进一步收集相关数据验证IBI 在结直肠癌临床诊治中的价值，为其精准治疗提供更准确的指导。