决奈达隆治疗阵发性/持续性心房颤动的快速卫生技术评估*

蒋 黎，董文星，王久香，史文慧，郭 蓉，张 喆

（1.中国人民解放军联勤保障部队北戴河康复疗养中心，河北 秦皇岛 066000； 2.中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，重庆 400037； 3.重庆大学附属涪陵医院，重庆 400037）

心房颤动（AF）是一种室上性快速性心律失常，可导致心功能下降和心房内附壁血栓形成。心房内附壁血栓脱落可致血栓栓塞性事件发生，危及患者生命［1］。截至2019 年12 月，全球AF 及心房扑动（AFL）患者约5 970 万例［2］。我国年龄不低于35 岁居民的AF 患 病 率 为0.7%，且 农 村（0.75%）高 于 城 市（0.63%）［3］。AF 的治疗原则主要包括控制危险因素及合并疾病，预防血栓栓塞，心室率和节律控制［1］。目前，常用节律控制的长期治疗药物主要有普罗帕酮、索他洛尔、胺碘酮和决奈达隆。决奈达隆为Ⅲ类抗心律失常药物，主要作用于心房乙酰胆碱敏感性钾电流（IK - ACh）通道，对心房的作用大于心室［4］，适用于阵发性或持续性AF 或AFL。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）于2010 年对决奈达隆用于阵发性或持续性AF 进行了卫生技术评估（HTA），并于2012 年进行了更新［5］，但近10 年来又产生了新的临床证据，尚未检索到对决奈达隆进行HTA 的更新版本。因此，本研究中采用快速卫生技术评估（rHTA）的方法，对决奈达隆治疗阵发性或持续性AF 的有效性、安全性和经济性进行评价，旨在为医疗卫生决策提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed，Embase，Web of Science，The Cochrane Library，Epistemonikos 及中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）数据库，以及国际卫生技术评估机构网络（INAHTA）、加拿大药品与卫生技术局（CADTH）、英国国家健康研究所（NIHR）等。检索时限为自建立起至2022年12月。检索采取主题词和自由词相结合的方式，英文检索词为“Dronedarone”“Multap”，中文检索词为“决奈达隆”“迈达龙”。以PubMed 数据库为例，检索式为“‘Dronedarone’OR‘Multap’”。为全面获取有关研究，手工检索纳入研究的参考文献。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：1）研究类型为HTA 报告、系统评价（SR）/Meta 分析、药物经济学研究。2）研究对象为阵发性/持续性AF 患者。3）干预措施为干预组患者给予决奈达隆，对照组患者给予安慰剂或其他抗心律失常药物（胺碘酮、普罗帕酮、索他洛尔等），剂量和疗程不限。4）结局指标，（1）有效性指标，包括心血管事件（①全因死亡率，②心血管死亡率，③心血管事件发生率，④恶化的心力衰竭发生率，⑤心血管事件住院率，⑥心力衰竭住院率）及疾病控制［⑦AF 复发率，⑧卒中发生率，⑨卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）风险或发生率］；（2）安全性指标，包括⑩严重不良反应发生率，○1因不良反应而停药的发生率。5）经济性指标，包括增量成本-效果比（ICER）或增量成本-效用比（ICUR）。

排除标准：患者适应证不符合；干预组治疗方案不包含决奈达隆；研究类型不符合上述预设标准；无法获取全文；会议摘要；非中、英文文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究者独立筛选文献，并进行交叉核对。首先阅读文章标题和摘要判断是否剔除，排除明显不相关文献后，阅读全文并最终判断是否纳入。若出现分歧，则咨询第三位研究者。对应3 种研究类型预先制订好数据信息表，提取内容主要包括纳入研究的基本信息（第一作者、发表年份）、药物治疗方案、结局指标和结论等。

1.4 文献质量评价

采用国际卫生技术评估组织协会制订的HTA 检查清单评价HTA 报告的质量［6］；采用系统性评价方法学质量评估工具（AMSTAR）评价SR/Meta分析的质量［7］；采用卫生经济学评价综合报告标准共识（CHEERS）评价药物经济学文献的质量［8］。

1.5 统计学处理

采用描述性分析法，结合有效性、安全性和经济性结局指标对研究结论进行分类汇总与分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到6 200 篇文献，经逐层筛选后，最终纳入14 篇文献［5，9-21］，其中1 篇HTA 报告［5］，7 篇SR/ Meta分析［9-15］，6 篇药物经济学研究［16-21］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入文献基本特征

纳入的1 篇HTA 报告源自NICE［5］，于2010 年 发表，2012 年更新，评价了决奈达隆较安慰剂、胺碘酮、索他洛尔、Ⅰc 类药物的临床有效性和成本- 效益。纳入的SR/ Meta 分析中，7 篇文献［9-15］比较了决奈达隆与安慰剂的有效性和安全性；1篇文献［15］比较了决奈达隆与其他抗心律失常药物的有效性和安全性；3 篇文献［11，13-14］涉及3 种治疗方案，即决奈达隆400，600，800 mg（每日2 次）；其余4 篇文献［9，10，12，15］仅1 种治疗方案，即决奈达隆400 mg（每日2次）。基本特征见表1。纳入的6篇药物经济学研究来自加拿大、意大利、瑞典、瑞士、美国、塞尔维亚、中国，采用成本-效益分析法［16-20］或成果-效果分析法［21］对决奈达隆治疗阵发性/持续性AF及AFL进行了经济学评价。基本特征见表2。

表1 纳入SR/Meta分析的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included SR / Meta - analysis

2.3 纳入文献质量评价结果

HTA检查清单评价结果见表3，表明纳入HTA报告质量欠佳；AMSTAR 量表评价结果见表4，其中4篇为高质量文献，3篇为低质量文献；CHEERS量表评价结果见表5，表明纳入研究质量均较好。

表4 纳入SR/Meta分析质量评价结果Tab.4 Quality evaluation of the included SR / Meta - analysis

表5 纳入药物经济学研究质量评价结果Tab.5 Quality evaluation of the included pharmacoeconomic studies

2.4 有效性评价

对心血管事件的影响：1 篇HTA 报告［5］和5 篇SR/Meta 分析［9，11-14］比较了决奈达隆与安慰剂、其他抗心律失常药物对心血管事件的影响。结果见表6，表明决奈达隆可显著降低阵发性AF 患者的心血管事件发生率，同时能显著降低心血管事件住院率。

表6 决奈达隆对心血管事件的影响Tab.6 Effects of dronedarone on cardiovascular events

对疾病控制的影响：1）1 篇HTA 报告［5］和4 篇SR/Meta分析［9，11，13，15］比较了决奈达隆与安慰剂、其他抗心律失常药物对AF 复发的影响。1 篇HTA 报告［5］和3 篇Meta 分析［11，13，15］结果显示，决奈达隆较安慰剂能显著降低AF 的复发率（P＜0.05）；1 篇Meta 分析［9］结果显示，决奈达隆较安慰剂对AF 复发率的影响无显著差异［OR= 0.79，95%CI（0.33，1.87），P＞0.05］；1 篇Meta分析［15］结果显示，决奈达隆较普罗帕酮/ 胺碘酮能显著增加AF 的复发率［RR= 1.30，95%CI（1.07，1.59），P=0.008］，结果存在异质性（I2=86%）；氟卡尼较决奈达隆能降低AF复发的风险，但无显著差异［RR=0.94，95%CI（0.71，1.24），P= 0.66］；HTA 报告［5］显示，决奈达隆对AF 复发的控制效果较其他抗心律失常药物更差。2）1篇HTA报告［5］和1篇SR/Meta分析［13］比较了决奈达隆与安慰剂的卒中发生率。HTA 报告［5］显示，决奈达隆对卒中风险的影响存在较大不确定性；1 篇SR/Meta 分析［13］结果显示，决奈达隆较安慰剂能显著降低卒 中 发 生 率［RR= 0.66，95%CI（0.47，0.95），P=0.02］。3）1 篇Meta 分析［10］的固定效应分析结果显示，决奈达隆较安慰剂能显著降低卒中或TIA 的风险［RD= - 0.009 4，95%CI（- 0.017 8，- 0.001 1），P=0.027］；随机效应分析显示，决奈达隆较安慰剂未降低卒中或TIA 发生率［RD= - 0.006 4，95%CI（-0.014 4，0.001 6），P=0.120］。

2.5 安全性评价

1篇Meta分析［11］结果显示，决奈达隆较安慰剂会增加严重不良反应的发生率，但组间无显著差异（P＞0.05）；3 篇SR/Meta 分析［9，11，13］结果显示，决奈达隆较安慰剂会显著增加因不良反应而停药的发生率（P＜0.05）。

2.6 经济学评价

1篇HTA 报告［5］显示，在与安慰剂对照、双盲、平行（ATHENA）试验人群具有相同特征的人群中，采用决奈达隆作为胺碘酮、Ⅰc 类药物或索他洛尔的二线替代药物治疗非永久性AF，具有成本-效益优势。3 篇国外药物经济学研究［16-18］结果显示，决奈达隆较安慰剂/标准治疗更具有成本-效益优势；2篇国外药物经济学研究［19-20］结果显示，决奈达隆较胺碘酮/ 索他洛尔/ 氟卡尼/ 普罗帕酮更具有成本- 效益优势；高胜男等［21］于2020 年基于中国卫生体系角度，使用7 种状态建立了AF的马尔可夫模型，循环周期为1年，模型模拟研究时限为20 年，共循环20 次，研究结果显示，国产盐酸决奈达隆片较盐酸胺碘酮片成本高（385 158.73 元比377 863.85 元），但效果更佳［12.41 质量调整生命年（QALYs）比11.84 QALYs］，ICER 为（12 798.24 元/QALYs，小于我国2019 年的1 倍人均国内生产总值（70 892元），更具有经济性。

3 讨论

在有效性方面，决奈达隆可显著降低阵发性AF 患者的心血管事件发生率，同时能显著降低心血管事件住院率；但对全因死亡率、心血管死亡率、持续性AF 患者心血管事件发生率、恶化的心力衰竭发生率、心力衰竭住院率的影响无显著差异。决奈达隆对AF 复发率、卒中或TIA发生率的影响不一致，这可能与纳入临床研究的试验设计差异有关。与其他抗心律失常药物相比，决奈达隆对AF 复发率的影响也不一致，这可能与决奈达隆和其他抗心律失常药物的直接比较研究数量较少有关，还需更多临床试验研究进一步验证。

在安全性方面，决奈达隆可显著增加因不良反应而停药的发生率，但对严重不良反应发生率的影响无显著差异。HTA 报告［5］显示，决奈达隆的死亡风险低于其他抗心律失常药物（如胺碘酮、索他洛尔和Ⅰc 类药物）。1 项决奈达隆与胺碘酮治疗持续性AF 患者的有效性和安全性结果显示，与胺碘酮相比，决奈达隆AF复发率略高，但安全性更好，特别是甲状腺和神经系统事件发生率较低，且与口服抗凝剂的相互作用不明显［22］。决奈达隆最常见的不良事件为胃肠道反应［5］。《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2021）》［2］建议在选择抗心律失常药物长期治疗时，首先应考虑药物的安全性，其次是有效性。故从安全性角度考虑，决奈达隆可作为非永久性AF和无心衰AF患者转复后维持窦律的首选药物。

国内外药物经济学研究结果显示，在阵发性/持续性AF 患者中，决奈达隆较标准治疗、安慰剂、胺碘酮、索他洛尔、氟卡尼、普罗帕酮具有成本-效益优势。

综上所述，决奈达隆用于阵发性/持续性AF 有良好的有效性、安全性和经济性。但由于本研究为rHTA，对纳入研究仅作定性分析，部分指标纳入文献较少，国内经济学研究的心脑血管并发症发生概率来自韩国的真实世界研究数据，故结果有一定局限性，还需开展决奈达隆中国真实世界的大型临床研究和中国医疗背景下决奈达隆的药物经济学研究，以进一步验证。