注意缺陷多动障碍发病机制及治疗药物研究进展*

韩慧玲，张杉杉，陈芙蓉，宫 辰，周福军

（1.天津中医药大学，天津 300193； 2.天津天诚新药评价有限公司，天津 300301； 3.天津药物研究院，天津300301； 4.释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300301； 5.天津市中药质量标志物重点实验室，天津 300301）

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种中枢神经系统结构和功能异常疾病，是全球儿童常见的神经发育障碍之一，可引起儿童整体功能严重损害［1］，其临床特征为注意力不集中、多动、冲动的持续症状［2］。ADHD 有一定共病率，共病类型主要有共病精神障碍、睡眠障碍、反社会人格障碍、焦虑障碍等［3］。目前，ADHD 的患病率高于其他儿童精神疾病，且对儿童的影响可能持续到成年，患儿在社会交往和学习成绩方面均易出现问题［4-5］。在此，综述了近年来国内外对ADHD 发病机制及治疗药物的研究进展，阐述了其治疗药物的作用机制，以为治疗ADHD 的新药开发提供参考。现报道如下。

1 发病机制

ADHD发病机制复杂，多与遗传、病理生理学、病因学、神经生物学等因素相关，大量实验支持多因素模型。从生物学角度分析，ADHD 多由中枢儿茶酚胺类神经递质、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）代谢障碍所致的轻度脑功能缺陷引起［6］，还与DA 转运蛋白（DAT）和NE 转运蛋白（NET）的表达水平相关。HUANG 等［7］研究结果显示，ADHD成人患者在与注意力相关的大脑区域中NET 表达水平降低，表明NET 在成人ADHD 病理生理学中有一定影响作用。DUNN 等［8］认为，神经炎症也是ADHD 的发病机制，患有各种神经精神疾病（包括ADHD）的患儿的血清肿瘤坏死因子- α（TNF - α）、白细胞介素6（IL - 6）、25 - 羟基胆钙化醇［25（OH）D］等炎性因子水平升高，表明神经炎症可能在此类疾病的发病中发挥作用。肠道微生物对ADHD 也有影响，血液中的微生物群和其释放的因子可能会刺激外周免疫细胞，从而影响血脑屏障和神经系统中的其他因子［9］。ADHD 病因复杂，目前尚未明确其发病机制，广泛认可的ADHD发病机制有以下5种。

DA：ADHD 可能与下部纹状体结构的NE 能神经元缺陷有关，该神经元主要由DA 能神经元驱动［10］。有研究显示，DAT 基因Slc6a3 和Snap25 突变ADHD 模型小鼠在具有过度活跃表型的同时，还伴随着纹状体中DA水平的升高［11］。FUSAR - POLI 等［12］研究发现，ADHD组的纹状体DAT 密度较健康对照组平均高出14%。LEVY［13］的研究显示，DA 信号的减少是产生神经元功能和注意力缺陷的原因［13］。可见，DA 是脑内参与维持正常精神活动的重要神经递质，在ADHD 的发病中具有重要作用。

NE：ELMARAKBY 等［14］研究发现，自发性高血压（SHR）大鼠是一种被广泛接受的ADHD动物模型，其大脑中多巴胺D1受体相互作用蛋白抗体（calcyon）基因的表达在儿茶酚胺能核、下丘脑核及前脑区域十分活跃，而前脑中calcyon 基因表达的上调，能改变NE 能的传导。实验证明，与正常对照组相比，SHR 模型大鼠的NE水平升高25%～30%。NET 可调节NE 稳态，并控制NE的再摄取。在ADHD 患者血清中检测到NET 启动子区域胞嘧啶- 磷酸- 鸟嘌呤CpG 位点的甲基化与丘脑、蓝斑和中缝核中的NET 分布呈负相关［15］。可见，NE 水平与ADHD 病情严重程度密切相关，是评估ADHD 的重要指标。

神经炎症：神经炎症为神经组织炎症的总称，其特征为中枢神经系统（CNS）内的小胶质细胞、星形胶质细胞、细胞因子、趋化因子和相关分子过程的变化。DUNN等［8］的研究表明，神经炎症会影响大脑发育，并通过神经胶质激活、氧化应激增加、神经元发育异常、神经营养支持低、神经递质功能改变等机制增加神经发育障碍的风险。WOHLEB 等［16］的研究结果显示，ADHD 患者的脑脊液中促炎细胞因子肿瘤坏死因子-β（TNF-β）表达水平升高，但抗炎细胞因子白细胞介素4（IL - 4）表达水平降低，除了通过细胞因子调节中枢免疫系统外，外周单核细胞和其他免疫细胞有可能穿透血脑屏障而诱导神经炎症。在母体免疫激活的啮齿动物模型中，小胶质细胞和星形胶质细胞功能转变为炎性状态，可直接影响神经前体细胞的炎症，进而影响神经元的发育，最终导致与ADHD相关的行为，如多动和焦虑［17］。

肠道菌群：ADHD 的病理生理学可能涉及多个参数，其中主要的影响因素为在ADHD 发展过程中由于肠道微生物失调导致肠-脑轴功能失调［18］。肠道菌群可影响儿童脑、肺、免疫系统等多个器官的发育和整个身体的生长，微生物组的变化与神经免疫反应的激活相关［19］，儿童的大脑可能因肠道菌群不稳定、不成熟而更易受到病理损伤。血液中的微生物组及其释放的因子可刺激外周免疫细胞，从而影响血脑屏障和神经系统中的因子。外周免疫细胞组成受微生物组的调节，这也可能与大脑发育和神经递质系统的改变相关［20］。可见，肠道菌群失衡可能会导致肠-脑轴改变，进而影响神经递质水平，导致多动症［18］。

其他因素：DAT 由二价锌离子（Zn2+）调节，Zn2+作为底物易位的有效非竞争性阻滞剂（DA 向内和向外转运），能直接与转运蛋白相互作用。体外研究表明，人类DA 转运体在其细胞外表面含有一个高亲和力的锌结合位点（His-193，His-375，Glu-396），可调节转运体的功能。但体内研究表明，锌缺乏ADHD 患者对兴奋剂的反应降低，补充锌可改善DA 转运体上未被充分占用的锌结合位点的结合状态。可见，缺锌与ADHD 的发生相关［21］。维生素D（VD）可调节大脑功能，并对自闭症谱系障碍、精神分裂症、多动症等神经发育疾病有显著影响［22］；还可下调炎性因子的表达，并在免疫系统和炎症中发挥调节作用。VD 的主要潜在抗炎作用包括促进Toll 样受体4（TLR4）的负反馈调节和抑制核因子- κB（NF-κB）通路，TLR4 可通过激活NF-κB 磷酸化和降解，导致NF-κB的易位，而NF-κB可调节炎性相关基因的转录，包括TNF-α 和IL-6，故NF-κB 通路受到控制，可能导致炎性生物标志物的表达显著下调［23］。此外，ADHD 患者的冲动、多动等核心症状多次被证实与谷氨酸神经传递有关，采用相关药物治疗已被证实可降低前额叶皮层的谷氨酸水平［24］。

2 治疗药物

2.1 治疗ADHD 的药物及其作用机制

目前，治疗ADHD 的药物包括兴奋剂、非兴奋剂、抗抑郁症药、抗精神病药等［25］，详见表1。兴奋剂主要包括哌醋甲酯（MPH）、安非他明（AMP）及莫达非尼（MOD），其作用机制为对儿茶酚胺如DA 和NE 再摄取的突触阻断和儿茶酚胺直接释放到突触间隙中导致神经传递增加；非兴奋剂包括托莫西汀（ATX）、维洛沙嗪、胍法辛（GXR）等，达到NE 再摄取抑制剂或α2受体激动剂的作用，其中ATX 和维洛沙嗪是NE 再摄取抑制剂，GXR 是α2受体激动剂［26］；此外，近年来美国食品和药物管理局（FDA）还批准了一些复方制剂及剂型转换的药物，如维洛沙嗪缓释胶囊、二甲磺酸地塞米非他明（LDX）、AZSTARYS［右哌醋甲酯（D- MPH）前药（SDX）和速释D- MPH 组成的一种复方胶囊剂型（SDX/D-MPH）］等。

表1 治疗ADHD的药物及其作用机制Tab.1 Drugs for the treatment of ADHD and their mechanisms

2.2 对DA 与DAT 有作用的治疗药物

MPH：MPH 是一种拟交感神经胺，可阻断DA 和NE的再摄取机制，用于治疗ADHD［27］。脑源性神经营养因子/ 原肌球蛋白受体激酶B（BDNF/ TrkB）信号通路在DA 囊泡循环和ADHD 发病机制中起关键作用，BDNF/TrkB 信号通路可通过影响与ADHD 发病机制密切相关的蛋白受体复合物参与调节DA 突触小泡循环，MPH 可显著改善BDNF/TrkB 信号通路的低激活状态，且能显著增加额叶皮层、纹状体和海马体中BDNF/TrkB 的表达水平［28］。有研究证实，MPH口服后60～90 min在大脑中达到峰值浓度，治疗剂量的MPH 阻断超过50%DAT，且MPH 可显著增强基底神经节中的细胞外DA，并受DA 释放速率的调节［29］。与短效兴奋剂相比，缓释兴奋剂的优点为作用时间持续，对多剂量的需求降低，有更好耐受性及减少滥用和转移的可能性［30］。FDA 已批准AZSTARYS 用于治疗6 岁及以上患者的ADHD。AZSTARYS 中含有30%立即释放的D-MPH 和70%延长释放的新型SDX，具有起效快、减少药物依赖性的优点。KOLLINS等［31］通过随机、双盲、安慰剂对照等试验，发现SDX/D-MPH 具有快速起效（0.5 h）和延长作用持续时间（13 h）的作用，能显著改善ADHD 患儿的症状，且耐受性良好，其不良反应与其他兴奋剂相当。

AMP：AMP（苯丙胺类药物）作为一种兴奋剂，常用于儿童和成人ADHD 的治疗，可作为速释、缓释口服药物使用［32］。作用机制主要为能与单胺转运蛋白、NET、DAT 结合，以防止各自神经递质的再摄取；允许痕量胺相关受体1（TAAR1）磷酸化DAT，从而停止转运或逆转DA 流出；可能进入突触前单胺囊泡，导致神经递质向突触流出［33］。CHILDRESS 等［34］使用苯丙胺缓释口服混悬剂（AMPH EROS）治疗ADHD，发现AMPH EROS组较安慰剂组的症状显著改善，表明AMPH EROS 可有效治疗ADHD，且耐受性良好。但AMP 具有一定成瘾性，高剂量AMP会损害血清素能神经元和DA能神经元，长期使用可能会出现持续的神经毒性脑损伤［35］。LDX 作为AMP 前药，已被FDA 批准用于治疗6 岁以上儿童，也是治疗成人ADHD 和暴食症的一线治疗药物［36］。临床试验结果表明，LDX 具有与其他兴奋剂相似的安全性和耐受性，较立即释放的左旋安非他明（D-AMP）的滥用可能性更低［37］。LDX 的药理活性不强，但口服后可通过红细胞在血液中将L-赖氨酸裂解转化为活性药物D-苯丙胺［38］。AMP 的活性形式主要通过抑制DAT、NET、TAAR1、囊泡单胺转运体2（SLC18A2）等靶点刺激中枢神经系统的活性来调节突触间隙儿茶酚胺（主要为NE和DA）的再摄取和释放。

VD：VD 是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，近年来被证实与自闭症、精神分裂症、抑郁症等多种神经精神疾病相关［39］，其不仅参与骨代谢和血钙调节，且对脑功能也有显著影响。有证据表明，VD 受体和1α-羟化酶（负责形成活性维生素的酶）在人脑中广泛存在，且在精神疾病的发病机制中发挥作用［40］。SEYEDI等［41］的研究发现，VD 能对DA、血清素和许多神经营养因子合成途径产生影响，补充VD3可显著升高ADHD学龄儿童的DA表达水平，进而改善ADHD症状。

2.3 对NE 与NET 有作用的治疗药物

ATX：ATX 是一种非中枢兴奋剂，是成人ADHD 的标准治法［42］，能抑制NET，导致额叶皮层突触间隙中NE 和DA 表达水平升高，但ATX 不会增加伏隔核（几乎无NETs 的大脑奖励区）中的NE 或DA，减少了滥用的可能性［43］。ATX会增加额叶皮层细胞外NE和DA，且能抑制背前扣带皮层和背外侧前额叶皮层的激活，进而改善注意力集中相关问题［44］。PIÑA 等［45］评估了ATX对产前尼古丁暴露模型ADHD 小鼠CA3- CA1 突触海马切片中长时程增强（LTP）的影响，腹腔内注射2 mg/（kg·d）ATX 7 d 后可明显改善小鼠多动、冲动、空间记忆障碍等行为缺陷，表明ATX 可在CA3 - CA1 突触中重新建立依赖性LTP。可见，突触可塑性的突触后改变是ATX改善ADHD症状的部分机制。

维洛沙嗪：作为选择性5-羟色胺（5-HT）2B 受体拮抗剂和5-HT 2C 调节血清素活性受体激动剂，维洛沙嗪能抑制NET，从而阻断NE 的再摄取［46］。维洛沙嗪在不抑制血清素5 - 羟色胺转运蛋白（SERT）的情况下，对5 - HT 有增强作用，其对血清素受体5 - HT 2C有一定激动活性，对5-HT 2B 有拮抗活性，对5-HT 7有弱拮抗活性。额叶皮层是与ADHD 相关的大脑区域，而维洛沙嗪可增加额叶皮层的NE，DA，5 - HT 活性［47］。NASSER 等［48］研究发现，维洛沙嗪缓释剂（SPN-812）作为一种非兴奋剂，对NET 有活性，可显著减轻患者的ADHD 症状，且耐受性良好。维洛沙嗪缓释胶囊是一种新型非兴奋剂，FDA 于2021 年4 月批准用于治疗儿童和青少年（6～17 岁）ADHD，疗效及耐受性均良好［49］。NASSER 等［50］通过随机、双盲、双臂试验探讨了维洛沙嗪对ADHD 患者行为的影响，结果表明，其可改善ADHD 成人患者的症状、执行功能和疾病严重程度，且耐受性良好。

GXR：GXR 是一种选择性α2肾上腺素能受体激动剂，可直接作用于中枢神经α 受体，存在于额叶皮层锥体细胞的后突触中，可增强信号传导和改善ADHD 症状。GXR 过去主要作为降压药用于治疗中、重度高血压，目前已用于儿童或成人注意力缺陷、记忆力下降、认知障碍等的治疗［51］。IKEDA 等［52］的研究结果显示，ADHD患儿用药中期时右角回中的合氧血红蛋白（Oxy-Hb）信号发生了显著变化，表明GXR 可通过右角回的激活机制而激活环核苷酸门控通道，能在突触后膜增强NE的信号传导，从而治疗ADHD。

2.4 对神经炎症有作用的治疗药物

长春西汀（VPN）：VPN 又称氟西汀，是一种常用的磷酸二酯酶抑制剂，可防止兴奋性氨基酸所致受体过度兴奋，减少脑细胞兴奋中毒性死亡，提高脑组织对氧气及葡萄糖的摄取、利用效率，增加能量供应，促进5-HT和DA 等神经递质释放，减轻焦虑、抑郁等情绪［53］。VPN可有效抑制单核细胞黏附、趋化，有效减少炎性细胞浸润，能明显降低炎性因子表达水平，减少脑组织损伤［54］。SHARMA 等［55］研究了磷酸二酯酶1 抑制剂VPN对产前乙醇暴露（PAE）模型大鼠ADHD 相关行为表型和重要生化缺陷的作用，发现PAE 模型大鼠子代服用VPN 后，synapsin-Ia、BDNF、磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（pCREB）、白细胞介素10（IL-10）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）等蛋白标志物表达水平均显著升高，炎性因子（TNF-α，IL-6）和硫代巴比妥酸反应物（TBARS）等氧化应激标志物表达水平均显著降低，表明VPN 可能通过改善大脑功能、减轻大脑炎症和大脑氧化应激反应来纠正与ADHD相关的行为。

MOD：MOD是一种新型促醒剂，已被证明在ADHD、抑郁症、精神分裂症等神经退行性疾病方面具有潜在的治疗作用［56］。HAN 等［57］的研究发现，莫达非尼能抑制促炎细胞因子IL - 6、TNF、γ 干扰素（IFN - γ）的分泌，并能促进抗炎细胞因子IL-4和IL-10 的分泌，且能通过调节巨噬细胞中促炎细胞因子磷酸化蛋白激酶（p - Akt）、磷酸化核因子κB 抑制因子α（p-IκBα）和NF-κB的活性，抑制巨噬细胞增殖。WADHWA等［58］的研究发现，MOD 可显著调节大鼠睡眠剥夺期间海马体中抗炎细胞因子mRNA 和蛋白质的表达；且可通过增加静息和减少神经胶质细胞的活化，改善睡眠剥夺模型大鼠中的免疫反应。

2.5 对肠道菌群有作用的治疗药物

地牡宁神（DMNS）：肠道微生物群可能会干扰儿茶酚胺能神经传递系统，通过影响其代谢途径或神经递质转运蛋白的基因表达而致ADHD［59］。除神经兴奋剂外，许多中药或中药化合物对不同中枢神经系统疾病有治疗作用，揭示了肠道微生物群的变化在药物的药理作用中起关键作用［60］。中药复方口服制剂DMNS 已被广泛用于ADHD 的临床治疗，其主要通过调节肠道菌群和影响外周循环中的代谢物而对ADHD 产生疗效。TANG 等［61］的研究发现，DMNS 含有能在被胃肠道吸收前与肠道微生物群相互作用的5种知母皂苷，均有抗抑郁和抗神经炎的药理学活性，且肠道菌群对知母皂苷BⅡ有强代谢作用，可转化为多种特征代谢物。可见，DMNS 治疗ADHD 的潜在机制涉及肠道微生物群及其衍生代谢物的调节。

3 结语

ADHD是一种具有强烈遗传基础的神经精神疾病，具有一定的持续性及共病率，其病因学中存在遗传背景和环境因素间的相互作用［62］。有研究发现，虽然持续性成人（儿童期发病）ADHD 患病率仅为2.58%，但症状性成人ADHD（无儿童期发病）患病率为6.76%，在人口结构中占一定比例；而ADHD 共病包括自闭症、抽动障碍、癫痫、抑郁、肥胖等［63］。ADHD 的发病机制除NE、DA、神经炎症和肠道菌群外，缺钙、缺微量元素、缺锌等也可能引发ADHD。目前，治疗ADHD 的针对性药物如MPH 等中枢兴奋剂具有较多不良反应，会诱发和加重共病症状，且存在药物滥用问题，争议较大。ADHD 病因复杂，目前仍不明确其具体发病机制，仍需进一步探索ADHD 的作用机制，加大ADHD 治疗新药的研发力度。