肺肉瘤样癌的诊疗进展评述*

张文会，林劼

650101 昆明，昆明医科大学第二附属医院 肿瘤中心

罕见肿瘤目前在世界范围内并没有形成统一的定义。基于流行病学数据以及当前标准治疗的适用性的综合分析，我国对于罕见肿瘤的定义为年发病率不超过 2.5/100 000 的器官/系统肿瘤或其特定病理亚型（包括原发灶不明肿瘤）［1］。肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是肺部恶性肿瘤的罕见病理类型，占所有原发肺恶性肿瘤的0.3%～3%，占非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的1%［2］。PSC 是一种高度复杂、高度异质的恶性肿瘤，隶属于NSCLC，兼具上皮组织及间叶组织肿瘤的特征［3］，目前认为PSC 是1 组起源于相同原始上皮，经上皮-间质转化后形成的一组转化性癌。其最早在1981 被称为“鳞状细胞癌的一种变体”，至1999 年被更名为“癌含有多形细胞、肉瘤样或肉瘤成分”，随着研究的不断深入，最终在 2004 年WHO 将其统称为 “肺肉瘤样癌”，属于肺恶性上皮细胞肿瘤范畴，主要包括5 种组织学类型：多形性癌（pleomorphic carcinoma，PC）、梭形细胞癌（spindle cell carcinoma，SCC）、巨细胞癌（giant cell carcinoma，GCC）、肺母细胞瘤（pulmonary blastoma，PB）以及癌肉瘤（carcinosarcoma，CS）［4］。而2021 年发表的第5 版《WHO 胸部肿瘤分类》再次对PSC 的组织学分型进行了调整，将PC、PB 和CS 3 个独立的疾病单独列出，而GCC 及SCC 则归属为PC 的2个亚型［5］。

尽管该类肿瘤的发病率较低，但随着分子生物及医药领域的发展，同其他常见类型NSCLC 一样，PSC 在分子靶向治疗及免疫治疗领域也逐渐取得了较大的进展。本文旨在综述PSC 的临床特征、诊断方法、治疗手段等方面的进展，以期更全面、更深入的了解PSC，为今后的临床诊治工作提供理论基础。

1 PSC 的临床特征

1.1 PSC 的临床表现

PSC 好发于老年男性，男女比例约3.8∶1，平均发病年龄为60～65 岁，重度吸烟史是PSC 发病的高危因素。但是PB 的发病年龄较为年轻，通常好发于40～50 岁有吸烟史的中年人群，男女比例相似。石棉暴露也会诱发PSC［2，6-9］。

PSC 通常无特异性的临床表现，常见临床表现为胸痛、咳嗽、咳血、呼吸困难和体质量下降等，早期多无明显症状或症状轻微。PSC 的临床表现主要与肿瘤的大小、生长位置以及局部侵犯有关。位于肺门区的肿瘤可向腔内外生长，若肿块较大，支气管常受压阻塞可能会导致阻塞性肺炎或肺不张，患者常出现为咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难及发热等临床症状。而肿瘤位于外周的 PSC 者患一般多无自觉症状或症状轻微，随着肿块生长而侵及胸膜时，可出现胸痛的症状［10］。

90% PSC 存在血管侵犯，故较易发生远处转移，常见的转移部位是肺、骨、肾上腺、胸膜和脑，罕见的转移可发生在皮肤和小肠［11-13］。因PSC 的恶性程度高，症状隐匿，大约70%的患者在就诊时已处于晚期，且对放化疗敏感性差，因此PSC 患者的总生存期（overall survival，OS）低于传统的NSCLC，中位生存期约10 个月，5 年生存率为15%。发生罕见部位转移的患者预后更差，生存时间仅有3～5 个月［14-15］。

1.2 PSC 的影像学表现

CT 是诊断PSC 常用的影像学手段。根据其在CT 上的表现特点，PSC 按照生长位置可分为中央型和外周型，前者多于后者。PC 及PB 外周型居多，CS 多为中央型。PSC 肿块通常边界欠清，有毛刺或分叶，平均肿瘤大小为6 cm，也可表现为巨大肿瘤，既往曾报道过1 例长径约20 cm 的PSC，巨大肿瘤可伴有坏死和（或）出血，可有或无空洞表现［7，16］。

2 PSC 的病理特征

PSC 主要依靠常规HE 染色作病理学诊断，同时需要通过免疫组化及进行诊断辅助。由于PSC的高度异质性，使用小活检标本或细胞学标本进行诊断比较困难，误诊率较高，因此WHO 推荐使用大的手术标本进行组织学诊断［4，17］。

2.1 PC

PC 是PSC 最常见的类型，占比＞50%，由恶性上皮成分和肉瘤样成分组成，恶性上皮成分可以包含腺癌、鳞状细胞癌、鳞腺癌或大细胞癌等类型，肉瘤样成分包括梭形细胞和/或巨细胞，但梭形细胞和/或巨细胞成分至少应占比10%。SCC 主要由梭形细胞组成，也可以只含梭形细胞，而没有腺癌、鳞癌、GCC 或大细胞癌等成分。GCC 则全部由多核或单核巨细胞组成［2，4］。

PC 的免疫组化中肉瘤样成分Vimentin 常表达阳性，上皮样成分CK5/6、CK7、CK（34PE12）、CK14、CK18、CK19、PCK、EMA、TTF-1、SP-A、Napsin 均有不同程度阳性表达，若PC 中含神经内分泌癌成分，则Syn、CgA、和N-CAM 表达阳性。若肿瘤巨细胞异位产生人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG），则可见HCG 阳性表达［18-21］。

2.2 CS

CS 是由NSCLC 和肉瘤成分混合而成的恶性肿瘤，包含鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌以及异体肉瘤（如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤） 成分［22］。

CS 免疫组化的表达特征为：上皮组织成分中PCK、CK5/6、p63、EMA、CK7、TTF-1 和Napsin 均表达阳性，肉瘤成分Vimentin 表达阳性，含有软骨肉瘤成分时则S-100 常表达阳性。

2.3 PB

PB 是一种极为罕见的双相性肿瘤，由未成熟的原始上皮组织和（或）间叶组织组成，包括具有原始间充质基质的胎儿腺癌组织（低分化或高分化），有时还包括分化的肉瘤组织（软骨肉瘤、 软骨瘤等）［23-24］。

免疫组化显示上皮样成分CK、CK7、CEA、EMA和TTF-1 呈弥漫性阳性表达，β-catenin 在细胞核内表达，CgA、syn、 Vimentin、TTF-1 和peptide hormones呈局灶性阳性，SMA、MSA、S-100、Vimentin、desmin也可呈阳性表达，若含有生殖细胞，则AFP、PLAP也可表达阳性。

3 PSC 的治疗

PSC 的治疗原则与其他类型NSCLC 相同。对于可切除的肿瘤主要是以手术为主的综合治疗，对于不可切除的肿瘤，治疗手段包括化疗、放疗、分子靶向治疗及免疫治疗。

3.1 手术及放化疗

对于早期的PSC，手术切除是首选的治疗方案，但术后给予含铂方案的辅助化疗是否能够延长生存期目前尚无定论［25］。但约70%的PSC 患者在就诊时已处于中晚期，无手术切除机会，可一线给予以铂类为基础的联合化疗方案。有研究表明，晚期PSC患者应用吉西他滨联合顺铂或紫杉醇联合顺铂方案化疗，客观缓解率达21.9%，中位生存时间14 个月，疗效和NSCLC 近似［26］。但在另一研究中给予晚期PSC 患者常规含铂化疗方案，总体有效率只有16.5%［27］。患者对化疗的疗效差异的原因可能与PSC 组织的高度恶性和高度异质性有关。但由于PSC 的发病率较低，目前未曾开展大样本的RCT 临床研究，因此针对PSC 的较为有效的化疗方案仍需进一步研究探索。

目前放射治疗对于PSC 没有确切的疗效数据，放疗同样在PSC 的治疗应用中存在争议。2018 年美国一项回顾性研究结果显示，未行手术治疗的患者接受放射治疗，中位生存期为4 个月，5 年生存率为3.4%，而未接受放射治疗患者中位生存期为2 个月，5 年生存率为4.8%［28］。

3.2 分子靶向治疗

近年来，随着分子靶向治疗在NSCLC 中的不断进展，针对 PSC 的相关分子标志物的研究也取得一定进展，从而为PSC 的治疗提供了靶向治疗的依据，为PSC 的治疗带来新的曙光。目前在PSC 中已报道的基因突变包括TP53、KRAS、MET、EGFR、ALK、BRAF、PIK3CA、CDKN2A、PTEN 等，其中TP53、KRAS是PSC 中较为常见的突变，但这两个靶点目前并未有过靶向治疗的报道。本文将对MET、EGFR、ALK、BRAF 四个靶点的靶向治疗进行阐述。

3.2.1 针对MET 的靶向治疗 MET 基因的 DNA扩增、 突变和蛋白过表达引起的功能获得性改变是多种癌症的驱动事件，也是PSC 中相对比较常见的基因改变。同常见的NSCLC 一样，MET 基因的14外显子的跳跃突变、MET 基因的扩增以及MET 蛋白过表达是PSC 中较为常见的突变方式，MET 基因14 外显子的跳跃突变概率为22%～31.8%，MET 扩增的突变概率为4.8%～13.6%，MET 蛋白过表达的概率为20.2%［29］。目前针对MET 的靶向治疗的研究进展主要集中在MET14 外显子跳跃突变，而且也都取得了较好的数据。1 项关于赛沃替尼治疗携带MET14 外显子跳跃突变的NSCLC 的多中心临床研究，受试者中有25 例PSC 患者，客观缓解率高达40%，中位缓解时间为17.9 个月，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为5.5 个月，且治疗相关不良反应多为1～2 级［30］，这提示赛沃替尼在PSC 患者中具有较好的疗效及安全性。赛沃替尼已获国家药品监督管理局批准用于治疗携带MET14 外显子突变的NSCLC 患者，这项研究同时也为PSC 患者提供了新的治疗选择。克唑替尼在MET 突变的NSCLC 患者中的疗效一直在不断探索，一项研究中有8 例PSC 患者接受克唑替尼治疗，疾病控制率高度100%，并且越来越多个案报道提示克唑替尼治疗MET14 外显子跳跃突变的 PSC 患者疗效显著，安全性高［31］。卡马替尼同样在携带MET14外显子跳跃突变的肺癌患者中进行了探索，1 项Ⅰ期单臂研究中仅有4 例PSC 患者接受了卡马替尼治疗，所有受试者的病情获得了控制或缓解［32］，这提示卡马替尼也是治疗PSC 的潜在药物。因为PSC中的MET 突变率较高，因此针对MET 靶向治疗的相关研究也较多，而且研究数据逐渐趋于成熟，赛沃替尼、克唑替尼、卡马替尼均可作为临床治疗的选择药物。

3.2.2 针对EGFR 的靶向治疗 整体人群中EGFR突变率在NSCLC 中为10%～28%，而在亚洲人群突变率可高达50%。PSC 中EGFR 突变的发生率不同的国家差别较大，突变频率在0～28%之间［33-34］，低于其他类型的NSCLC。PSC 的EGFR 突变大多为罕见突变 （包括D1014G、 V845M、G485S、K757R、G724S 和L861Q），也会出现与KRAS 或MET 共突变的可能［35］。EGFR-TKI 治疗PSC 的数据多为个案报道［32，36］，因此疗效不明确，故仍需进一步大规模临床研究进行探索。

3.2.3 针对ALK 的靶向治疗 我国PSC 患者的ALK 突变率为3.5%，不吸烟的年轻女性更容易携带［37］。目前ALK-TKIs 在PSC 中的研究数据较少，都是关于应用克唑替尼药物的小样本研究的治疗相关数据。一项研究中对9 例携带ALK 融合突变的PSC 患者采取克唑替尼治疗后，达到完全缓解者1 例，部分缓解者6 例，病情稳定者2 例，与ALK基因突变阴性者相比，克唑替尼可显著延长阳性者的生存期，5 年生存率达88.9%，远高于阴性组的6.8%［38］。但若同时合并KRAS 突变，克唑替尼的治疗效果欠佳［39］。因为ALK-TKIs 能显著延长携带ALK 突变的NSCLC 患者的生存期，因此被称为“钻石突变”，同样克唑替尼对于PSC 的ALK 突变也具备显著延长患者生存的潜质。

3.2.4 针对BRAF 的靶向治疗 BRAF 突变在NSCLC 中的发生率较低，约为2%～4%，在PSC人群中也有数据报道，突变概率为0～7.3%［40］。BRAF/MEK 抑制剂联合可用于治疗BRAF V600E突变阳性的肿瘤患者。既往有1 项研究报道，2 例BRAF V600E 突变的PSC 患者接受维莫非尼治疗，其中1 例治疗无效，另1 例患者却反应显著且持久［34］。针对BRAF V600E 的靶向治疗在恶性黑色素瘤以及NSCLC 中均取得了较好的疗效，因PSC 中BRAF V600E 突变率较低，目前尚无BRAF/MEK 抑制剂针对PSC 的确切疗效数据，尽管上述研究为个案报道，但依然可以为今后的临床治疗带来一定的启发。

3.3 抗血管生成治疗

血管侵犯是PSC 的典型特征和预后不良的因素，因此抗血管生成治疗可能会对PSC 患者带来获益。抗血管生成药物治疗PSC 的研究数据相对较多，但能否为患者带来获益还需要进一步的验证。HOT1201 研究对比了含铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗PSC 患者的疗效，结果显示化疗联合贝伐珠单抗可提高患者的OS 及PFS，因此可以考虑作为PSC 的治疗选择［41］。阿帕替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，有研究共纳入21 例PSC 患者接受阿帕替尼单药治疗，最终的结果显示中位PFS 仅1个月，中位OS 为4.6 个月［42］，显著低于阿帕替尼治疗其他类型NSCLC 的疗效，另一项研究中应用白蛋白紫杉醇联合铂类及阿帕替尼治疗3例PSC 的病例，同样也未带来长期获益［43］。综上所述，抗血管生成治疗联合化疗可能会为PSC 患者带来获益，但不能显著改善患者的生存期。但上述数据都来自于小样本研究，至于抗血管生成治疗能否为PSC 患者带来显著获益，尚需进一步研究。

3.4 免疫治疗

免疫检查点抑制剂在NSCLC 中已然成为了基础治疗方案，尤其是对于程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）高表达以及肿瘤突变负荷高的患者疗效更好。PSC 组织中的PD-L1表达阳性率较高［44-45］，系列研究表明PSC 患者的PD-L1 表达率为67.5%～90%，明显高于肺鳞癌和肺腺癌，这预示着PSC 患者可能会从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。1 项Ⅱ期临床研究使用度伐利尤单抗和曲美木单抗联合治疗复发或转移的PSC患者，较单纯化疗可明显改善患者的疾病缓解率，且安全性良好［46］。帕博利珠单抗单药治疗22 例PD-L1 表达≥50%的PSC 患者，客观缓解率和疾病控制率分别为68.2%和81.8%［47］，提示对不能耐受化疗的高PD-L1 表达的PSC 人群，免疫单药治疗是可以在临床上选择的方案。还有一项回顾性研究分析了纳武利尤单抗二线及以上治疗37 例PSC 患者的疗效，结果显示，与单纯化疗相比，化疗联合纳武利尤单抗组的疾病缓解率及疾病控制率均具有明显优势，且OS 显著延长［48］。目前，也有越来越多的真实世界中的个案报道显示了免疫检查点抑制剂在PSC 患者中的高反应率，另外也有相关PSC 免疫治疗的临床研究正在开展，期待免疫检查点能同样能改变PSC 的治疗模式。

4 总结与展望

PSC 是NSCLC 罕见的病理类型，但其生物学特点及临床特征不同于其他类型的NSCLC，该癌种因兼具上皮肿瘤及间叶肿瘤的特点而导致恶性程度高，且对传统的放化疗治疗不敏感，预后差。随着分子生物学的发展，目前靶向治疗和免疫治疗也逐渐在PSC 领域崭露头角，也预示着PSC 的治疗开始了精准治疗的模式，同时也为后续大型临床研究的开展提供依据。