慢性进展性散发型克-雅病一例

赵家华 武雷 晋薇 桂秋萍 张家堂 黄德晖

摘要：散发型克-雅病（sCJD）是一种由朊病毒导致的中枢神经系统退行性疾病，典型的临床表现为快速进展性痴呆，大部分患者病程小于1年，仅2%～3%患者大于2年。现报道1例以言语表达障碍起病、进展缓慢的sCJD病例，总结其临床表现、脑电图特点、影像及病理特征，以加强对慢性进展性sCJD的认识。

关键词：散发型克-雅病；朊蛋白；脑活检

中图分类号： R742  文献标志码： B  文章编号：1000-503X（2023）05-0859-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15280

Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease With Slow Progression：Report of One Case

ZHAO Jiahua1，WU Lei1，JIN Wei2，GUI Qiuping2，ZHANG Jiatang1，HUANG Dehui1

1Department of Neurology，2Department of Pathology，The First Medical Centre of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

Corresponding author：WU Lei  Tel：010-55499336，E-mail：wlyingsh@163.com

ABSTRACT：Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease（sCJD）is a prion-caused degenerative disease of the central nervous system，with the typical clinical manifestation of rapidly progressive dementia.The course of disease is less than 1 year in most patients and more than 2 years in only 2% to 3% patients.We reported a case of sCJD with expressive language disorder and slow progression in this paper.By summarizing the clinical manifestations and the electroencephalograhpy，MRI，and pathological features，we aimed to enrich the knowledge about the sCJD with slow progression.

Key words：sporadic Creutzfeldt-Jakob disease；prion；brain biopsy

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：859-862

克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）又称亚急性海绵状脑病，目前认为其病因可能是由于内源性朊病毒蛋白基因（prion protein gene，PRNP）突变或外源性朊病毒感染致使自身编码的细胞朊粒蛋白（cellular prion protein，PrPc）结构发生改变，在脑内积聚形成具有潜在神经毒性的羊瘙痒病朊粒蛋白（scrapie prion protein，PrPsc），破坏神经元和神经胶质细胞，最终导致脑组织海绵状变性［1-2］。根据发病原因可分为3种亚型：散发型（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD）、家族遗传型和获得型。sCJD是最常见的亚型，占85%～95%，临床最突出的表现为快速进展性痴呆，中位生存时间5个月［3］。sCJD临床非常罕见，早期诊断困难。现报道1例病程长达2年余的慢性进展性sCJD，以加强对此病的认识。

临床资料

患者女，54岁，于2020年6月初无明显诱因出现间断性言语障碍，表现为命名性失语，无法说出熟悉事物的名称，情绪激动或紧张时症状加重，无视物改变及行走不稳。2020年12月17日就诊于当地医院，神经系统查体示命名能力差，但理解、阅读、复述能力正常，近记忆力下降，简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）28分，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）23分，肌力肌张力正常，共济运动正常。头颅MRI示两侧大脑半球皮质异常信号（图1A）。脑电图正常。脑脊液压力、常规、生化检查正常。血及脑脊液副肿瘤综合征相关抗体、脱髓鞘抗体、自身免疫性脑炎抗体结果均为阴性。血、尿毒物检测未见明显异常。脑脊液二代测序结果阴性。线粒体脑病基因、血PRNP、脑脊液14-3-3蛋白结果均阴性。考虑诊断“皮质多发性病变：CJD？自身免疫性脑炎？线粒体脑病？”，予B族维生素、辅酶Q10、丁苯酞软胶囊口服后症状无改善。

患者因症状缓慢加重，于2021年6月8日就诊于中国人民解放军总医院第一医学中心。查体：命名能力差，理解、阅读、复述正常，近记忆力减退，MMSE 28分，肌力肌张力正常，共济运动正常。脑电图：双枕区背景节律不对称，左侧波幅明显低于右侧，且波幅差大于50%。头颅MRI示双侧大脑皮质局部异常信号（图1B）。脑脊液压力、常规、生化复查无异常，血及脑脊液自身免疫性脑炎抗体及脱髓鞘抗体均为阴性。未予治疗，继续观察。

2021年11月19日患者因症状缓慢加重再次就诊我院。查体：命名性失语，近记忆力减退，计算力下降，MMSE 26分，MoCA 18分，肌力肌张力正常，共济运动正常。复查头颅MRI示双侧大脑皮质局部异常信号，较2021年6月16日图像病变范围略增大，右侧颞枕交界区及顶叶灌注减低，MRI波谱未见乳酸峰（图1C）。脑电图见多量周期性三相波（图2）。脑脊液压力、常规、生化复查仍无异常，脑脊液宏基因组测序无异常，自身免疫性脑炎抗体阴性。2021年12月20日行脑活检，病理结果示镜下主要为皮质结构，神经元变性、减少，胶质细胞增生，背景神经毡呈显著的海绵状空泡改变，组织内未见炎症反应（图3）。结合病史、临床表现、实验室检查、影像学检查、脑电图及病理结果，診断为sCJD。未予治疗，嘱定期随访观察。

2022年6月14日患者因症状进行性加重再次就诊我院。神经系统查体：命名性失语，理解力下降，对答不切题，逻辑力及执行力下降，MMSE 7分，MoCA不能配合完成，肌力肌张力正常，共济运动正常。复查头颅MRI可见病灶较前明显扩大（图1D）。

讨论

CJD是一种亚急性或慢性进行性发展的疾病，sCJD是其最常见的亚型。典型sCJD的临床过程分为3期，早期主要为非特异症状，如精神症状、视觉障碍、记忆障碍等；中期主要为快速进行性认知功能下降、肌阵挛；疾病进展至晚期，患者基本处于无动性缄默状态，通常因感染、肺炎死亡［4］，而最常见的首发症状为进行性认知障碍［5］。我国报道的CJD大多数为sCJD亚型，发病年龄50～70岁，男女均可发病，中位生存时间5个月，总生存时间<2年［6］。本例女性患者54岁发病，早期表现为命名性失语，认知功能下降；病程第17个月MMSE 26分，MoCA 18分，提示轻中度认知功能障碍，但行动力和执行力正常，无肌阵挛、共济失调等；病程第24个月，患者认知功能明显下降，MMSE 7分，但无肌阵挛，非无动性缄默状态，生活基本可自理，与典型sCJD快速进展表现不同。Wang等［7］报道1例66岁男性患者早期表现为抑郁症及睡眠增多，但头颅MRI检查无异常；发病4个月后出现肢体感觉异常、构音障碍以及轻度的认知功能下降，头颅MRI提示双侧皮层下多发缺血性病灶以及大脑萎缩；发病后1年确诊为sCJD，发病后6年死亡。Hamaguchi等［8］总结229例sCJD患者，并根据病理特点、基因以及Western blot结果进行分型，发现与其他亚型相比，MM2-大脑皮层型患者临床进展更缓慢，早期通常无典型的脑电波改变和MRI皮层高信号［9］。本例患者PRNP检测阴性，因未行Western blot检查，目前尚不能明确是否为MM2型。

sCJD典型头颅MRI影像学表现为基底节核团区、丘脑和广泛皮质弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈高信号改变，增强MRI检查无强化。早期可为单侧，逐渐进展至双侧，累及丘脑枕及丘脑背内侧可出现典型的曲棍球征，或累及皮质出现绸带征。钟丽等［5］研究发现31.6% sCJD患者出现MRI皮质高信号，与其临床症状和体征存在高度一致性，且累及基底节时出现无动性缄默症状，可能是疾病恶化的预警信号。本例患者早期双侧皮质局限性DWI高信号，并进行性融合扩大，无强化，符合sCJD MRI影像学表现，基底节区未累及，患者未出现无动性缄默症状。sCJD脑电图通常早期可见非特异性的弥漫性慢波和额叶δ波，中晚期表现为典型的周期性尖慢复合波［10］，而这种波形很少出现在非sCJD亚型中［11］。本例患者病程第17个月时脑电图见典型的周期性尖慢复合波，提示疾病可能向中晚期进展。脑脊液14-3-3蛋白是神经细胞变性坏死后出现的非特异性生物标志物，是诊断sCJD的辅助性指标之一。脑实质感染、脑梗死、阿尔茨海默病、中毒性代谢性脑病等也可以引起脑脊液14-3-3蛋白的升高。本例患者病程第6个月时检测脑脊液14-3-3蛋白为阴性。病理是诊断sCJD的金标准，典型镜下改变为海绵状变性，星形细胞增生和淀粉样斑块沉积。本例患者脑组织活检病理结果示海绵状变性改变。

慢性进展性sCJD因临床表现不典型，易被误诊［12］，需注意与其他神经系统疾病相鉴别。自身免疫性脑炎多为自限性，头颅MRI正常或呈非特异性炎症改变，皮质或海马区代谢增高，其诊断目前多依赖于抗体检测［13］。本例患者血及脑脊液自身免疫性脑炎抗体均为阴性，故排除自身免疫性脑炎诊断。线粒体脑病是一组少见的线粒体结构和/或功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病，影像学检查可见病灶累及皮质，大多呈非对称性分布，MR波谱可见乳酸峰升高，通过血液及肌肉组织检测线粒体基因可明确诊断［14］。本例患者影像學提示双侧皮质对称性DWI高信号，无乳酸峰升高，线粒体基因检测结果阴性，不支持该诊断。此外，还需要和病毒性脑炎、韦尼克脑病、肝豆状核变性、神经元核内包涵体病等鉴别［15］。根据CJD中国诊断指南，出现皮质、小脑、锥体外系、锥体系受累等核心临床症状和典型的脑组织病理学改变（神经元丢失、胶质细胞增生、海绵状变性）或者PrPsc阳性的淀粉样斑块沉积可以确诊sCJD［15］。近年研究发现脑脊液的实时震动诱导转化方法诊断sCJD的敏感度接近95%，特异度可达99%。sCJD脑脊液中总Tau蛋白升高也在越来越多的研究中得到验证，有望成为新的诊断标志物［16］。

综上，本研究报道1例经病理确诊、慢性进展性sCJD，临床表现以言语表达障碍为主，脑电图出现典型的三相波，MRI表现为双侧皮质局限性DWI高信号，并对其鉴别诊断进行分析，以期提高对慢性进展性sCJD的认识，避免误诊和漏诊。

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（收稿日期：2022-09-06）