外泌体在支气管哮喘发病机制中的研究进展

黄丽丽 汪俊

基金项目：国家自然科学基金（82160006）、江西省主要学科学术和技术带头人资助计划（2017BCB22025）和江西省自然科学基金面上项目（2020BAB206003）

摘要：支气管哮喘是由多种免疫细胞和结构细胞共同参与的慢性气道炎症为特征的异质性疾病，具有气流受限、高反应性以及气道重塑等特征，且发病机制非常复杂。近年来，外泌体领域的研究发展迅速，外泌体是由多种细胞分泌的小囊泡，且天然存在于各种生物流体中，具有稳定、生物相容等特性。不同细胞来源的外泌体通过特定的作用机制参与气道炎症、气道重塑、气道高反应性等病理生理过程，在支气管哮喘的多个环节起到重要的调节作用。本文就外泌体在支气管哮喘发病机制中的作用做一综述。

关键词：外泌体；哮喘；免疫效应细胞；肺结构细胞

中图分类号： R562.2+5  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）05-0827-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15330

Research Progress in Exosomes in the Pathogenesis of Bronchial Asthma

HUANG Lili1，2，WANG Jun2

1Department of Medicine，Graduate School of Nanchang University，Nanchang 330006，China

2The Second Department of Respiratory Disease，Jiangxi Provincial Peoples Hospital （The First Affiliated Hospital of Nanchang Medical College），Nanchang 330006，China

Corresponding author：WANG Jun  Tel：0791-86895634，E-mail：wangjun5087@163.com

ABSTRACT：Bronchial asthma is a heterogeneous chronic inflammatory disease involving multiple immune cells and structural cells.It is characterized by airflow limitation，airway hyperresponsiveness，and airway remodeling，with complex pathogenesis.In recent years，the research on exosomes has developed rapidly.Exosomes are small vesicles secreted by a variety of cells and are naturally found in various biological fluids，with stability and biocompatibility.Exosomes from different cells are involved in pathophysiological processes such as airway inflammation，remodeling，and hyperresponsiveness through specific mechanisms and play a regulatory role in multiple links in bronchial asthma.This review focuses on the role of exosomes from different cells in the pathogenesis of bronchial asthma.

Key words：exosomes；asthma；immune effector cells；structural cells of the lung

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：827-832

支氣管哮喘（以下简称哮喘）是一种在遗传和环境共同作用下，由多种免疫细胞和结构细胞共同参与的慢性气道炎症为特征的异质性疾病，哮喘的易感基因如白细胞介素（interleukin，IL）-13、IL-4RA、IL4、干扰素（interferon，IFN）-γ、β2肾上腺素能受体、哮喘相关G蛋白耦联受体、解整合素-金属蛋白酶33、植物同源结构域指蛋白11和二肽基肽酶10等，均具有预测哮喘发生风险的作用［1-3］。近年来，哮喘的发病率和患病率逐年升高，目前全球共有超过3.39亿哮喘患者，哮喘的发病特征主要为气道炎症、气道高反应性及气道重塑等，但哮喘发病机制非常复杂，尚需进一步研究［4］。目前在哮喘患者中，男童的哮喘患病率高于女童，女性成人的患病率比男性成人高约20%，哮喘导致患者伤残、生活质量受损甚至死亡，给患者本人、家庭及社会造成了重大经济负担［5］。

外泌体是由细胞膜脱落或细胞分泌而来的纳米级小囊泡，具有磷脂双分子层结构，可以介导细胞间通信，具有多种生物学功能，参与炎症、免疫反应、血管发生、细胞死亡、抗原呈递、神经退行性疾病、肿瘤增殖等过程［6］。最新研究发现，外泌体参与了屋尘螨（house dirt mite，HDM）诱导的哮喘发生发展，HDM致敏的哮喘小鼠经外泌体抑制剂GW4869作用后，嗜酸性粒细胞、IgE和炎性细胞因子（如IL-4，IL-5，IL-13和IFN-γ）的水平均降低，表明抑制外泌体分泌可以缓解哮喘特征［7］。本文探讨外泌体在哮喘发病机制中的作用，以期为哮喘的诊疗寻求新途径。

外泌体的结构特点和功能特性

外泌体的结构特点  外泌体直径范围为40～100 nm，体积小，又富含鞘磷脂和胆固醇，可渗透深层组织。外泌体膜结构与细胞膜相似，都是由脂质双层组成，因其天然的生物相容性特性、生物屏障通透性和稳定性，外泌体已经成为临床应用的天然纳米载体［8］。Pan等［9］首次观察到绵羊网织红细胞释放出大小相当的小囊泡，就此打开了外泌体世界的大门，1987年Johnstone将其命名为外泌体。外泌体稳定存在于各种生物体液（血液、唾液、胆汁、支气管肺泡灌洗液等）中，在某些病理情况下这些囊泡的数量会增加［6］。

外泌体的功能特性  外泌体在膜中含有黏附分子（如钙黏附蛋白）、生长因子及其受体（如转化生长因子-α、表皮生长因子受体）、整合素、四跨膜蛋白（如CD9、CD81）、主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）（如MHC I、MHC Ⅱ），以及热休克蛋白（如HSP70、HSP60）和细胞骨架蛋白（如肌动蛋白、凝溶胶蛋白）等［8］生物大分子，这些生物大分子可与特定细胞受体相互作用，将信息传递给靶细胞，也可参与外泌体运输和用于外泌体标志物［11-12］。外泌体是由具有多效性功能细胞释放的高度异质性小脂质双层颗粒，作为核酸（DNA和RNA）和蛋白等生物大分子的生理载体，可以保护运输成分免受降解，介导细胞间通信，参与各种生理和病理过程。大多数的免疫细胞和结构细胞可分泌外泌体，不同细胞分泌的外泌体具有不同的生物学功能，尤其在免疫调节中起着重要作用。

外泌体与哮喘相关气道炎症

来自免疫效应细胞的外泌体  1996年Raposo等［13］研究发现外泌体有作为免疫反应介质的可能，从此开始了外泌体对免疫调节作用方面的研究。大部分免疫细胞分泌的外泌体可参加包括哮喘在内的免疫反应。

外泌体与树突状细胞：树突状细胞（dendritic cell，DC）是体内最强大的抗原呈递细胞，主要功能是处理抗原并将其呈递给T淋巴细胞，参与免疫应答。DC来源的外泌体可以通过细胞间直接接触或通过旁分泌的方式作用于远处的靶细胞，具有传递信息快速，且放大信号的特点［14］。研究表明，胸腺基质淋巴生成素可以刺激未成熟的DC分化成熟，成熟的DC表达MHC分子、共刺激受体（CD80、CD86）和促炎细胞因子，诱导T细胞增殖。胸腺基质淋巴生成素也可诱导DC释放外泌体并表达OX40配体（OX40L，又称CD252），OX40L可促进CD4 +T细胞分化为Th2细胞，而Th1细胞和Th2细胞免疫应答的失衡则可导致哮喘的發生［15］。Vallhov等［16］证实，DC来源的外泌体还可以携带空气过敏原并诱导Th2样细胞因子的产生，进一步加剧Thl／Th2细胞失衡，加重过敏性炎症反应，导致哮喘的发生。

外泌体与嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞是导致慢性呼吸系统炎症疾病的效应炎症细胞，存在于哮喘患者气道内，可以作为抗原呈递细胞，在体内诱导表达MHC Ⅱ类分子和共刺激分子，刺激T淋巴细胞反应，还可以通过呈递抗原促进Th2细胞的扩增，进而调节免疫应答［17］。嗜酸性粒细胞释放的外泌体同样在免疫调节中发挥重要作用。2015年首次描述了嗜酸性粒细胞含有细胞内多囊泡体，并能够将外泌体分泌到细胞外介质中，IFN-γ可以促进外泌体的分泌，影响气道上皮细胞（airway epithelial cell，AEC）炎症反应和免疫调节作用［18］。来源于嗜酸性粒细胞的外泌体通过释放主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞过氧化物酶等，可导致组织损伤和气道高反应性，加重了哮喘。Caas等［19］发现哮喘患者嗜酸性粒细胞来源的外泌体可通过肺结构细胞参与哮喘特征性的病理改变和气道高反应性过程，促进哮喘的发展。

外泌体与巨噬细胞：巨噬细胞是肺中最丰富的免疫细胞（约占免疫细胞的70%），依据外源刺激不同，巨噬细胞可分别极化为经典激活（M1）型或选择性激活（M2）型2种巨噬细胞表型［20］。M1型巨噬细胞可释放IL-6、IL-1β、IL-12、TNF-α等促炎细胞因子产生促炎作用，M2型巨噬细胞可释放IL-10、转化生长因子β等抗炎细胞因子产生抗炎和免疫调节作用，同时促进组织修复［21-22］。Li等［23］研究证明：脂多糖刺激的大鼠肺泡巨噬细胞可分泌高水平含有miR-21-5p的外泌体，通过TGFβ1/Smad信号通路可促进上皮间质转化，上皮间质转化常参与气道重塑的发生发展，与哮喘的发生密切相关。Deng等［24］证实，M2型巨噬细胞衍生的外泌体携带miR-370通过下调成纤维细胞生长因子-1表达抑制气道重塑等，可缓解哮喘进展。

外泌体与淋巴细胞：淋巴细胞在哮喘的炎症反应中起重要作用。研究表明，B细胞来源的外泌体携带表面MHC Ⅰ和MHC Ⅱ分子可以直接刺激 CD4+T 细胞反应，引起CD4+T 细胞激活，也可以通过表达Fasl（fas配体，一种激活外源性细胞凋亡途径的配体），诱导CD4+T细胞的凋亡。B 细胞衍生的外泌体携带MHCⅠ、Ⅱ类和整合素β1、β2以及共刺激分子CD40、CD80、CD86，可以将抗原肽特异性地呈递给T细胞，并诱导T细胞反应［25］。B细胞来源的外泌体与Betv1（桦树花粉的过敏原）衍生的肽结合，诱导T细胞增殖及释放细胞因子IL-5和IL-13参与过敏性免疫反应［26］。在哮喘患者的肺中，发现负调节 IL-12 表达和抑制 Th2 淋巴细胞活化的 miR-21 和 miR-126 过表达，使得Th1细胞和Th2细胞免疫应答失衡，导致哮喘的发生。目前关于T细胞来源外泌体参与哮喘发病机制的研究较少报道，Zhuansun等［27］发现，间充质干细胞来源的外泌体可通过改变哮喘小鼠的调节性T细胞（一类具有显著免疫抑制作用的 CD4+T 细胞亚群）比例来缓解哮喘炎症。

外泌体与肥大细胞：肥大细胞是IgE介导的过敏反应的效应细胞，在Th2介导的免疫反应中起着重要作用。Lecce等［28］研究表明肥大细胞释放带有IgE受体的外泌体，可结合游离IgE，抑制炎症反应。此外，当FcεRI（IgE的高亲和力受体）通过IgE和抗原结合时，肥大细胞释放携带受体、IgE和抗原的外泌体，与可溶性多价抗原结合，刺激其他肥大细胞释放，达到扩增炎症反应的效果。肥大细胞来源的外泌体也能诱导出具有抗原呈递能力DC，调节T淋巴细胞的增殖与活化，分泌细胞因子如IL-6、IL-12和IFN-γ，参与哮喘的发生发展［15］。

不同免疫细胞来源的外泌体可以相互作用，也可与其他免疫细胞相作用，发挥着抗原呈递、免疫调节等功能，参与到哮喘的发生发展中。

来自肺结构细胞的外泌体  肺是一个复杂而又至关重要的器官，由多种免疫效应细胞和结构细胞组成，Guiot等［29］指出来自肺结构细胞的外泌体参与维持肺稳态。

外泌体与AEC：AEC作为肺保护重要屏障，其来源的外泌体在气道重塑过程中可作为调节因子，参与维持肺稳态［30］。研究发现，经PLXNB-2（一种天然 CD100 配体）处理的小鼠肺中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、DC的百分比增加，表明PLXNB2可以增强气道炎症反应，卵清蛋白也可激发AEC释放含有PLXNB-2的外泌体，加重气道炎症反应，促进哮喘发展［31］。气道中上皮衍生的外泌体可以促进单核细胞增殖分化和释放细胞因子，并增强趋化性。在HDM刺激后，AEC能够产生更多的外泌体，促进肺DC积累，引发过敏性气道炎症。AEC来源的外泌体可诱导嗜酸性粒细胞的迁移和黏附，加重嗜酸性粒细胞炎症和气道反应性，这可能是嗜酸性粒细胞活化和哮喘发作的关键原因。Zhang等［7］研究发现AEC正常生理状态能产生外泌体，而在HDM刺激后释放的外泌体数量增加，AEC衍生的外泌体促进DC募集、增殖和激活，从而增加血清IgE和Th2细胞以及 Th17细胞的产生，加重了支气管周围炎症和黏液产生，引发过敏性气道炎症，促进哮喘发展。我们团队研究发现，HDM组中血清中含有热休克蛋白70的外泌体激活了BEAS-2B细胞中的TLR2-NF-κB信号通路，可诱导 BEAS-2B 细胞中 IL-6 和神经生长因子的表达上调，从而参与哮喘的发生发展［32］。

外泌体与成纤维细胞：上皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等常驻细胞通常被认为是造成气道重塑病理特征的原因［33］。气道重塑是哮喘的一大特征，Haj-Salem等［34］研究发现，成纤维细胞来源的外泌体可以通过调节重度哮喘上皮细胞增殖来促进气道重塑。外泌体的蛋白质组学分析发现囊泡中含有与哮喘重塑相关的蛋白质如基质金属肽酶9、血清血管性血友病裂解因子蛋白酶和轉化生长因子家族蛋白，其中转化生长因子β是哮喘气道重塑过程中的关键分子［35］。朱苪等［36］发现寒冷刺激后的支气管上皮细胞可以释放外泌体，作用于成纤维细胞表达重塑相关因子，参与气道重塑。

外泌体及平滑肌细胞：气道平滑肌细胞（airway smooth muscle cell，ASMC）增殖和迁移的增加是哮喘发展的重要因素，ASMC中改善的兴奋－收缩耦合有助于气道高反应性的进展，miR-620 通过调节磷酸酯酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）和蛋白激酶B（protein kinase B，pkB，又称AKT）表达增加转化生长因子β1介导的增殖并抑制 ASMC 的细胞凋亡，表明 miR-620/PTEN/AKT 轴可被视为哮喘治疗的靶点［37］。脂肪来源的间充质干细胞衍生的外泌体 miR-301a-3p 通过下调 STAT3 抑制血小板衍生生长因子-BB诱导的ASMC增殖和迁移［38］。研究发现，miR-221在重度哮喘患者的ASMC中高度表达，在介导ASMC的增殖和IL-6释放中起着重要的作用［37］。Lou等［39］发现 miR-192-5p 抑制细胞增殖，并降低ASMC中基质金属肽酶16和自噬相关蛋白7重组蛋白的表达，减少哮喘小鼠的气道重塑和自噬，从而改善哮喘。

外泌体在哮喘疾病的相关诊治应用

外泌体作为哮喘诊断的生物标志物  外泌体是由多种细胞分泌具有磷脂双分子层结构的小囊泡，广泛分布于多种生物流体中，具有稳定性、生物相容性等特性，可以通过介导细胞间通信，参与炎症、免疫反应、血管发生、细胞死亡、抗原呈递、神经退行性疾病、肿瘤增殖等过程，发挥多种生物学功能作用［40］。外泌体中含有多种可用于诊断和治疗的MicroRNA。研究发现，过敏性气道炎症小鼠BALF中共有12种miRNA上调，尤其以miR-223-3p和miR-142a的含量最多，且在严重哮喘患者的痰液中均上调，表明它们的表达水平与疾病严重程度相关，未来可以作为评估哮喘严重程度的标志物［41］ 。MiR-155通过减少Th2调节免疫炎症反应，因此，可以通过检测血液中miR-155含量来进行哮喘的预后判断［42］。miR-125b、miR-16、miR-299-5p、miR-126、miR-206 和 miR-133b 在血流中的表达水平也可作为预测过敏和哮喘状况的候选生物标志物［43］。

外泌体在哮喘治疗中的应用  外泌体成为当前的研究热点，可用于临床诊断及治疗，间充质干细胞、脂肪源性干细胞来源的外泌体能有效地将哮喘中的巨噬细胞从M1表型转化为M2表型，缓解哮喘症状［21，44］。间充质干细胞释放具有加速伤口愈合和肺组织再生能力的外泌体，有助于缓解哮喘患者的气道重塑，这可能是哮喘治疗的一种有效手段［25］。Dong等［22］研究发现，气管内给予间充质干细胞来源的外泌体可以逆转重度激素抵抗型哮喘小鼠的气道高反应性、组织病理学变化和炎症，缓解了哮喘症状，为哮喘治疗提供了新思路。由于外泌体表面蛋白的特性，外泌体对受体细胞也表现出较高的靶点特异性。近期的几项研究报告了外泌体的靶向药物，外泌体可以作为载体将药物输送到目标区域，为疾病的治疗提供了希望［45］。

展  望

外泌体主要可以调节免疫和炎症反应，不同细胞来源的外泌体可通过特定的作用机制参与哮喘发生发展。由于外泌体具有体积小、稳定强、生物相容好等作为生物载体的特性，近年来，外泌体用于靶向药物递送的能力也备受关注，研究证明，外泌体来源广泛，简单易获取，可作为治疗哮喘等多疾病的新途径和治疗靶点，为多种疾病提供有用的生物标志物。外泌体在临床诊断和治疗方面更多的作用慢慢被发掘，该领域的持续发现将为涉及各种生物学功能和疾病进展的细胞间通信带来新的见解，从而使我們能够有效地应对伴随的临床挑战。

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（收稿日期：2022-10-10）