阿尔茨海默病和轻度认知损害的脑龄比较

蒙茗 韦人 孙君 柴丽 姜季委 徐俊 段云云

基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2009900）

摘要：目的  探讨阿尔茨海默病（AD）与轻度认知损害（MCI）患者的脑龄差异，并分析脑龄差（BAG）与临床特征之间的相关性。方法  回顾性分析2018年12月至2021年7月首都医科大学附属北京天坛医院临床诊断为很可能AD和AD源性MCI的132例患者的临床及影像资料。根据AD和MCI诊断标准分为AD组和MCI组；并纳入招募的排除神经系统疾病及其他系统严重疾病的156例志愿者作为对照组。比较3组患者的一般资料、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分、简易精神状态检查量表（MMSE）评分的差异。采用深度学习脑龄预测模型计算3组的BAG，采用Spearman相关性分析探讨BAG与临床特征之间的相关性。结果  132例患者中，AD组106例，MCI组26例。AD组患者MoCA、MMSE评分均显著低于MCI和对照组（P均＜0.001）；MCI组患者MoCA、MMSE评分显著低于对照组（P均<0.001）。AD组患者预测脑龄、BAG显著高于MCI（P=0.040，P=0.003）和对照组（P=0.001，P＜0.001）；MCI组患者预测脑龄、BAG与对照组之间差异无统计学意义（P=0.352，P=0.224）。Spearman相关性分析结果显示，AD组BAG与MoCA评分（r=-0.341，P＜0.001）、MMSE評分（r=-0.324，P=0.001）呈显著负相关。结论  BAG作为一种影像生物学标志物可以用于评价认知障碍患者的脑结构变异程度和脑损伤的严重程度。

关键词：脑龄；阿尔茨海默病；轻度认知损害；MRI

中图分类号： R445.2  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）05-0789-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15666

Difference in Brain Age Between Alzheimers Disease and Mild Cognitive Impairment

MENG Ming1，WEI Ren1，SUN Jun1，CHAI Li1，JIANG Jiwei2，XU Jun2，DUAN Yunyun1

1Department of Radiology，2Department of Neurology，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100070，China

Corresponding author：DUAN Yunyun  Tel：010-59975396，E-mail：duanyun1981@126.com

ABSTRACT：Objective  To investigate the brain age differences between Alzheimers disease（AD）and mild cognitive impairment（MCI）patients，and further explore the correlations between brain age gap（BAG）and clinical features.Methods  The clinical data and radiologic findings of 132 probable AD and AD-derived MCI patients diagnosed at Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University from December 2018 to July 2021 were retrospectively analyzed.According to the diagnostic criteria for AD and MCI，the patients were assigned into AD and MCI groups.In addition，156 volunteers without neurological diseases and other severe diseases were recruited as the control group.The general data，Montreal cognitive assessment（MoCA）score，and mini-mental state examination（MMSE）score were compared among the three groups.The deep learning-based brain age prediction model was employed to calculate the BAGs of the three groups.Spearman correlation analysis was conducted to explore the correlations between BAG and clinical features.Results  The 132 patients included 106 patients in the AD group and 26 patients in the MCI group.The MoCA and MMSE scores followed an ascending trend of AD group

Key words：brain age；Alzheimers disease；mild cognitive impairment；MRI

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：789-793

阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种常见的与年龄密切相关的神经系统退行性疾病，其防治的关键是早期发现与诊断。许多患者在进展为AD之前会出现轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI），是介于正常衰老和AD之间的过渡状态［1］。近年来，由神经系统MRI所衍生的脑龄预测技术较多地应用于评估大脑衰老程度和识别神经系统退行性病变［2-3］。当个体的脑衰老轨迹与典型的生理性衰老轨迹存在较大偏离时，则提示可能存在某种神经病理性改变，而由脑龄估算模型所计算的预测脑龄与实际生理年龄之间的差异，即脑龄差（brain age gap，BAG）可反映这种偏离［4］，且其有效性已经得到广泛的证据支持［5］。但由于不同研究团队所采用的影像特征和训练模型不一致，因此结果存在一定的异质性。本研究采用深度学习脑龄预测模型，探讨BAG作为神经影像生物学标志物在预测和鉴别AD与MCI中的作用。

资料和方法

资料来源  回顾性收集2018年12月至2021年7月首都医科大学附属北京天坛医院临床诊断为很可能AD和AD源性MCI的132例患者的临床及影像资料。同时纳入从社会招募的排除神经系统疾病及其他系统严重疾病的156例志愿者作为对照组。入组标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会发布的AD和MCI诊断标准［6-7］；（3）完整的临床信息，包括受教育年限、病程、认知量表评分等；（4）符合诊断要求的基线三维T1加权成像（three-dimensional T1-weighted imaging，3D TIWI）。排除标准：（1）合并其他系统严重疾病；（2）MRI图像质量不佳。本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（伦理审批编号：KY 2021-028-03）。为保护患者隐私，所有入组影像资料以数字编号表示。

用于深度学习模型训练的数据及模型性能  本研究用于深度学习脑龄模型训练的数据集来自多个公开的大样本库的健康对照组（n=9794），包括AD神经影像学倡議数据集，澳大利亚成像、生物标志物和生活方式衰老研究［8］，脑基因组学超级结构计划［9］，西南大学纵向影像多模态项目［10］以及2019年1至12月本院扫描的一组健康对照数据。基于3D T1WI图像构建预测模型，采用全部数据对模型进行了108次完整训练，其反向线性偏差校正前的平均绝对误差（mean absolute error，MAE）为（2.63±2.00）年，将最终模型在2个独立的数据集上进行验证，内部测试数据集包括2020年1至4月本院采用两种型号MRI设备扫描的一组健康人群（n=462），MAE为（2.9±3.1）年，两种型号扫描仪之间差异无统计学意义（P=0.581），年龄与预测脑龄之间的Pearson相关系数为0.957；外部测试数据集包括来自另一个多中心视神经脊髓炎谱系病和多发性硬化队列中的健康者（n=267），MAE为（4.5±3.9）年，两个研究中心之间差异无统计学意义（P=0.660），年龄与预测脑龄之间的Pearson相关系数为0.890［11］。

MRI图像采集  采用美国GE公司SIGNA Premier和荷兰Philips公司Ingenia CX 3.0T磁共振扫描仪，使用头颈线圈，采集磁化准备快速梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo imaging，MPRAGE）序列。3D T1WI扫描参数：重复时间6.5 ms，回波时间3.0 ms，层厚1 mm，层间距0，空间分辨率1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，视野256 mm×256 mm。

BAG计算方法  采用本课题组开发的基于深度学习的脑龄预测模型［11］进行BAG的计算，通过卷积神经网络提取训练数据集中每个样本头颅影像的抽象特征，并对这些特征进行计算，得到包括该样本头颅影像在多个预设脑年龄段内的输出脑龄概率。由模型获得的预测脑龄与实际生理年龄之差即为BAG。本研究生理年龄为图像采集日期与出生日期之差，以天为单位，折算为年。

统计学处理  采用SPSS 25.0统计软件，以Kolmogorov-Smirnov检验计量资料的正态性，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Mann-Whitney U秩和检验，并对统计结果进行错误发现率校正。计数资料以例数和百分数表示，多组间比较采用Pearson χ2检验。采用Spearman相关性分析探讨BAG与临床特征之间的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况  共纳入132例患者，男47例，女85例，平均年龄（66.54±10.28）岁（23～87岁），病程1～120个月。其中，AD组106例，平均年龄（67.71±9.04）岁（44～87岁），平均受教育年限（10.40±4.34）年，中位病程24（12，48）个月，中位蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分11.50（6.00，17.00）分，中位简易精神状态检查量表（minimum mental state examination，MMSE）评分17.00（11.00，23.00）分；MCI组26例，平均年龄（61.77±13.48）岁（23～83岁），平均受教育年限（10.69±4.08）年，中位病程12（6，36）个月，中位MoCA评分22.00（20.25，25.00）分，中位MMSE评分26.00（25.00，28.00）分。对照组156例，男69例，女87例，平均年龄（61.06±7.91）岁（46～84岁），中位MoCA评分25.00（24.00，27.00）分，中位MMSE评分29.00（28.00，29.25）分。AD与MCI组患者的受教育年限低于对照组（P=0.011，P=0.021）。AD组患者中位病程长于MCI组（P=0.006）。AD组患者MoCA和MMSE评分显著低于MCI组，且均显著低于对照组（P均<0.001）（表1）。

脑龄预测结果比较  AD组、MCI组、对照组实际年龄分别为（67.71±9.04）、（61.77±13.48）、（61.06±7.91）岁，预测脑龄分别为（74.43±7.93）、（64.73±13.08）、（59.93±8.29）岁，BAG分别为（6.72±7.08）、（2.96±6.56）、（0.88±5.23）年，AD组患者预测脑龄、BAG高于MCI组（P=0.040，P=0.003）及对照组（P=0.001，P<0.001），而MCI组与对照组之间差异无统计学意义（P=0.352，P=0.224）（图1）。

BAG与临床特征之间的相关性  Spearman相关性分析结果显示，AD组BAG与MoCA评分（r=-0.341，P＜0.001）、MMSE评分（r=-0.324，P=0.001）呈显著负相关，与受教育年限（r=0.084，P=0.391）和病程（r=-0.007，P=0.946）之间无相关性；而MCI和对照组的BAG与受教育年限、病程、MoCA评分及MMSE评分之间均无相关性（P均>0.05）（表2）。

讨论

BAG可以反映个体在大脑老化过程中存在的异质性损伤，已成为一种被广泛研究的衰老生物学标志物。通常正常衰老者的BAG应趋近于0，其数值越大，说明大脑衰老或损伤的程度越严重；BAG升高常见于创伤性脑损伤［12］、癫痫症［13］、精神分裂症［14］、抑郁症［15］等患者中。研究发现不同脑龄预测模型的结果存在差异。基于3D简单全卷积神经网络的脑龄预测模型可以将非深度学习预测模型的MAE从2.9～5.0岁降至2.14岁［16-18］。本研究采用的模型在开发验证集及内部测试集中MAE为2.6～2.9岁，证明了模型的有效性；同时，在多中心外部测试集中该模型也呈现出较高的稳定性。

本研究采用深度学习模型通过3D结构MRI预测脑龄，发现AD与MCI组患者的实际年龄之间差异无统计学意义，但AD组的预测脑龄大于实际年龄，且高于MCI组（P=0.040），MoCA和MMSE评分均显著低于MCI和对照组（P均＜0.001），BAG与MoCA评分（P＜0.001）、MMSE评分（P=0.001）呈顯著负相关，与既往研究结果一致［19］。随着疾病的进展，大脑老化速度加快，解剖结构也会发生相应改变，进而影响脑容量、降低脑功能，出现BAG值的升高和认知功能评分的降低。有研究证实BAG值每增加1年，患AD的风险就会增加4.57%［21］。BAG作为一种影像生物学标志物，能在一定程度上预测大脑的相关变化，反映疾病的严重程度以及认知功能衰退的幅度。

脑龄往往会随着年龄的增加而增加，但是AD患者的脑龄增加幅度远远大于生物学年龄的增长，反映出疾病引起了脑组织结构产生了较大的变化，而脑龄模型和BAG可以作为一种直观的方式来评估脑结构、功能和认知能力等方面的变化。MCI组与对照组的实际年龄、预测脑龄及BAG之间的差异均无统计学意义，但MoCA、MMSE评分均显著低于对照组（P均<0.001），提示MCI患者的认知障碍程度较轻，所引起的脑结构变化较小，因此3D MRI表现与对照之间的差异并不明显。当个体的认知功能发生轻度衰退但还未累及大脑结构时，及时干预可能会延缓大脑老化的速度，从而降低疾病致残率。本研究中MCI组的BAG与认知量表评分无相关性，与Lwe等［20］研究结果一致。在后续研究中将进一步增大样本量，以探索MCI患者BAG与认知评分之间的关系。

此外，尽管AD和MCI组患者的受教育年限低于对照组，且AD组的病程明显长于MCI组，但受教育年限及病程时长与脑龄无相关性，说明相较于个体的基础生理状态，如遗传学信息、健康情况、生活习惯等，教育程度及患病时间对于脑龄的影响可能相对较小，但这一推测还需要进一步验证。

本研究存在一些局限性：首先，本研究采用3D T1WI MRI，是一种较新的扫描序列，未来将探索基于临床常规二维扫描开发脑龄预测模型的可行性，以提高模型的临床适用性；其次，纳入的MCI患者样本量较小，进一步扩大样本量有助于深入探讨BAG与认知功能之间的相关性。

综上，本研究结果表明，BAG作为一种稳定、可靠的影像生物学标志物，可以用于评价AD患者的认知功能损害程度，进而协助临床医生对患者进行分层、分类管理。

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（收稿日期：2023-05-08）