人工智能辅助肺结节影像分析CT系统诊断肺类癌伴异位促肾上腺皮质激素综合征1例

章 燕,刘建英

(南昌大学第一附属医院内分泌代谢科、江西省内分泌代谢病临床医学研究中心、国家代谢性疾病临床医学研究中心江西分中心,南昌330006)

异位促肾上腺皮质激素综合征(EAS)是一类神经内分泌肿瘤分泌过量促肾上腺皮质激素(ACTH)引起的皮质醇增多症(又称库欣综合征),肺部肿瘤是最常见的分泌来源,也可来自胃肠道、胰腺、肝脏等部位的肿瘤[1]。EAS的诊断难点是早期难以定位ACTH的分泌来源是垂体还是其他部位的肿瘤,对于早期无法定位病灶的患者,仅能选择药物治疗或部分肾上腺切除手术[2],不利于患者的预后。

大剂量地塞米松抑制试验、CT、MRI、PET-CT和双侧岩下窦静脉采血(BIPSS)等可鉴别诊断ACTH的分泌来源,其中BIPSS是诊断垂体来源ACTH分泌异常的“金标准”,但多数医疗机构并不具备开展BIPSS的条件;或经BIPSS排除了垂体疾病,但仍难以定位引起异位ACTH分泌增多的肿瘤病灶。肺部肿瘤是EAS最常见的病因,近年来,深度学习的人工智能(AI)技术已成功应用于CT影像诊断,对肺部结节的良恶性鉴别诊断水平已被证实与影像学专家相当,甚至AI对于直径范围4～6 mm 肺结节的良恶性鉴别准确率优于影像学专家[3]。本文报告1例经AI肺结节影像分析CT诊断系统明确定位诊断为肺类癌所致的EAS病例, 将其诊治经过报告如下。

1 临床资料

患者,男,33岁,汉族,已婚已育,既往体健,家族中无类似疾病患者。于2018年2月收入南昌大学第一附属医院内分泌代谢科。患者入院前4个月无明显诱因出现面部痤疮,随后出现体重逐渐增加达6.0 kg, 1个月前出现双手双脚浮肿。入院前门诊查血钾为3.05 mmol·L-1(3.5～5.3 mmol·L-1)(括号内为正常参考值,下同)、促肾上腺皮质激素89.32 pg·mL-1(7.2～63.6 pg·mL-1)、血浆皮质醇(8am)517.0 ng mL-1(66～286 ng· mL-1)、血浆皮质醇(4pm)470.0 ng ·mL-1均升高。

入院查体:体温 36.5 ℃,脉搏 82次·min-1,呼吸 20次·min-1,血压 140/105 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),身高175 cm,体重 82.0 kg,BMI 26.7 kg·m-2,满月脸,水牛背,面部及背部可见散在分布的痤疮,双侧腋下、下腹部、大腿前侧可见宽大的紫纹。双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,心率82次·min-1,心律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音,腹部膨隆,腹软,全腹无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,双手及双足轻度凹陷性浮肿。

A:未使用AI肺结节CT影像;B:深度学习的AI辅助肺结节CT影像。箭头指示为肺类癌结节。图1 胸部CT图像

2018年5月患者因“高血压急诊”再次入院,为定位病灶,采用基于深度学习的AI辅助肺结节CT影像检测系统(推想医疗科技股份有限公司InferRead CT Lung)进行肺结节影像分析:左下肺结节,考虑肺部肿瘤可能,两肺少许慢性感染(图1B)。肿瘤标志物检测:细胞角蛋白19片段升高:6.42 ng· mL-1(0～3.3 ng·mL-1),铁蛋白升高:1179 μg· L-1(30～400 μg·L-1),甲胎蛋白、癌胚抗原、鳞状细胞癌相关抗原、神经特异性烯醇化酶均正常。患者血压稳定后,于本院心胸外科接受“胸腔镜左下肺叶切除+淋巴结清扫+胸膜黏连烙断”手术。术后病理诊断:左下肺类癌,侵犯软骨及神经,支气管旁淋巴结1枚可见癌转移。左下肺免疫组织化学:ACTH(+)、CgA(3+)、Syn(3+)、NSE(3+)、ck核旁点状(+)、ck5/6(-)、EMA(-)。见图2。

术后予醋酸泼尼松片5 mg·d-1替代治疗2周后停药,患者厌食、乏力、浮肿、向心性肥胖体征逐渐消失,术后5 d出院。术后3个月体重减轻6.5 kg,血压恢复正常,复查血钾、ACTH、皮质醇水平恢复正常。

2 讨论

1928年美国Brown报道了首例肺小细胞肺癌引起的EAS,其致病机制是由于肿瘤组织表达与腺垂体同源的阿片促黑素细胞皮质素原(POMC)基因,促使肿瘤细胞POMC基因的mRNA表达水平较垂体细胞上调约40倍[4],导致肿瘤组织分泌ACTH不受内源性糖皮质激素负反馈抑制。50%～60%的异位ACTH综合征源于肺部肿瘤,其中以小细胞肺癌最多见。

EAS的临床表现取决于肿瘤病情的进展程度,分为显性和隐匿性,前者肿瘤进展速度快、瘤体大、恶性程度高,通常在起病数月内快速进展[5];而后者肿瘤发展缓慢、体积小、恶性程度低,需要数十年后才能定位病灶[6]。本病例病情进展快,符合显性EAS的临床表现。EAS的临床表现有别于库欣病引起的皮质醇增多症,常见严重低血钾、浮肿、合并高血压、高血糖等代谢异常,向心性肥胖在疾病后期才表现出来,也有部分患者表现为周期性皮质醇增多症[7]。

EAS的诊断是临床难点,分为3个步骤:第一,皮质醇增多症的定性诊断,主要依靠24 h尿游离皮质醇测定、血浆皮质醇测定及LDDST。第二,明确ACTH依赖性皮质醇增多症,皮质醇分泌水平和ACTH的分泌水平同时升高。第三,鉴别异位ACTH综合征和库欣病。目前临床主要的鉴别诊断方法包括: HDDST、促皮质素释放激素兴奋试验(CRH兴奋试验)、垂体磁共振、胸腹部CT、FDG/PET-CT、68Ga-Pentixafor/PET-CT、生长抑素受体显像、双侧岩下窦静脉采血(DDAVP联合刺激)。2020年的一项研究发现,循环血中miR-16-5p、 miR-145-5p、miR-7g-5p的水平在EAS和库欣病患者之间存在差异[8],可能成为鉴别诊断的分子标志物,但是目前定位诊断需要多种检测方法的综合判断[9-11],其中BIPSS被推荐为敏感性和特异性最高的鉴别诊断方法,但BIPSS的实施对医疗水平的要求较高,并且其诊断切点尚存在一定争议。2019年, CHEN等[12]发表的一项回顾性研究数据表明:BIPSS切点<1.4(非联合刺激)及<2.8(联合DDAVP刺激)诊断异位ACTH综合征的敏感性分别约为94.7%、97.8%,特异性可达到100%。本例患者自起病到明确诊断共耗时8个月,短于国外纳入5367例皮质醇增多症患者的Meta分析报道的EAS平均诊断时长为14个月[6]。

本例患者采用基于深度学习的AI辅助肺结节CT影像检测系统定位到肿瘤病灶,该技术来源于首个获得中国食品药品监督管理局批准的AI赋能的肺结节诊断产品,对于实性结节,使用 AI 系统辅助医生的结节检出敏感度为98.8%, 特异度为99.2%, 准确率为99.1%[13]。2019年,JACOBS等[14]将其研发的一款经过深度学习的肺部肿瘤CT诊断AI系统与6位影像学专家的诊断结果进行比较,发现AI对于单张CT的诊断结果优于影像学专家,而在综合数据分析(既往有CT检查结果的患者)的诊断结果中两者相似。2022年我国学者的一项研究[3]结果发现,深度学习计算机辅助检测仪(DL-CAD)比两位影像学专家的诊断准确率更高,尤其对RADS-2级的肺结节诊断敏感性更高。除此以外,AI肺结节影像分析CT用于肺癌的分级预后及治疗建议的研究也在进行之中[15]。

早期定位EAS患者的肿瘤病灶是改善预后的关键,但大部分肺部肿瘤因早期体积过小,尤其是<10 mm的肿瘤在胸部CT尚难以被肉眼识别,同时由于皮质醇增多症易于导致肺部感染,进一步增加了影像诊断的难度。本例患者的诊治过程提示AI辅助肺结节影像分析CT诊断系统或许可以突破传统诊断方法的局限性,不依赖于影像专家,即使在基层医疗单位也具有推广应用的可能性。AI辅助肺结节诊断联合放射科医师诊断或许能将肿瘤定位诊断的时间提前,有助于改善EAS患者的预后。