舒肝解郁胶囊在某院门/急诊使用情况分析及干预建议

朱海斌，于佳竹

同济大学附属杨浦医院药学部，上海 200090

舒肝解郁胶囊（以下简称SGJY）是国内首个获批用于轻中度抑郁障碍治疗的复方中成药，该药于2009年上市，收录于《中国药典》（2020版）。SGJY的主要成份为贯叶金丝桃醇提取物和刺五加水提取物，具有舒肝解郁、健脾安神的功效，目前广泛应用于轻中度抑郁障碍及卒中后抑郁、失眠症伴发轻中度抑郁障碍、轻中度抑郁障碍共病焦虑障碍、肠易激综合征伴发轻中度抑郁障碍等疾病［1］。本文通过收集2021年1月～2022年10月某院门/急诊药房开具的含SGJY处方，分析其用药合理性，以期促进SGJY的临床合理使用。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从前置审方系统中提取2021年1月～2022年10月该院门/急诊开具的含SGJY处方共1714张，剔除医生自行修改的处方（即医生为同一患者开具处方的过程中，由于换药、用法用量等问题自行修改处方，本次研究仅选取时间点最新的处方作为最终处方），共纳入1392张处方进行分析。

1.2 研究方法

回顾性分析处方中患者的基本信息及药品使用情况，包括患者年龄、性别、诊断信息、用法用量、疗程、联合用药、科室分布等信息。利用Excel 2016软件详细统计相关信息。

1.3 点评标准

依据《医院处方点评管理规范（试行）》［2］中的有关规定，结合《中华人民共和国药典临床用药须知：中药成方制剂卷》（2015版）［3］《中成药临床应用指导原则》［4］《北京地区基层医疗机构中成药处方点评共识报告》（2018版）［5］及药品说明书等资料，对处方应用情况进行分析判定。

2 结果

2.1 处方基本情况

1392张含SGJY处方中，男性476例（34.20%），女性916例（65.80%）；年龄为15～97岁，中位数年龄为65岁；≥60岁的患者为973例（69.90%），其中老年女性664例（47.70%）。前3位的临床诊断为焦虑状态（470例，33.76%）、抑郁状态（372例，26.72%）、失眠（262例，18.82%）。患者科室分布以神经内科（533例，38.29%）、心理科（316例，22.70%）、中医科（200例，14.37%）为主。含SGJY处方患者的科室分布情况见表1。

表1 含SGJY处方患者的科室分布情况

1392张处方中，联合用药的处方有732张，共涉及192种药物，其中以联用西药最为多见。联用的西药共127种，以氟哌噻吨美利曲辛片（79例，5.68%）、马来酸氟伏沙明片（49例，3.52%）、甲钴胺片（33例，2.37%）为主，单张处方最多联用4种西药；联用的中成药有65种，其中脑血康胶囊（41例，2.95%）、乌灵胶囊（25例，1.80%）联用较多。

2.2 不合理处方

1392张含SGJY处方中，不合理处方有113张，处方不合理率为8.12%。其中不规范处方26张（23.01%），不适宜处方70张（61.95%），超常处方17张（15.04%）。含SGJY的不合理处方类型及其分布情况见表2。

表2 含SGJY的不合理处方类型及其分布情况

2.2.1 不规范处方及超常处方

有17张（15.04%）处方为无适应症用药，如仅开具头晕、咨询等临床诊断。

处方开具疗程最短为1周，最长为8周，但以4周为主（982例，70.55%）。

2.2.2 不适宜处方

大多含SGJY处方中的用法用量较为规范，即每次2粒，一日2次，与药品说明书一致。仅有10张处方为“tid，2粒”或“bid，3粒”，且开具的数量多为＞6盒，超出药品说明书规定的6周疗程，考虑医生为多开具药品而将日剂量增大。

联合用药不适宜涉及中成药有荜铃胃痛颗粒（3例，5.00%）、六味安消胶囊（2例，3.33%）；西药有草酸艾司西酞普兰片（15例，25.00%）、非洛地平缓释片（13例，21.67%）、盐酸舍曲林片（11例，18.33%）、艾司奥美拉唑肠溶胶囊（9例，15.00%）、盐酸帕罗西汀片（6例，10.00%）及碳酸钙D3颗粒（1例，1.67%），含SGJY处方中联合用药不适宜情况见表3。

表3 含SGJY处方中联合用药不适宜情况 n（%）

除肾内科、皮肤科外，共有13个科室开具含SGJY不合理处方，科室分布情况见表4。

表4 含SGJY不合理处方的科室分布

3 讨论

3.1 处方基本情况分析

SGJY在该院主要用于治疗抑郁状态、焦虑状态等疾病，以≥60岁的女性患者为主要用药人群。随着年龄增长、机体功能减退，老年人群大多合并多种慢性疾病，需要使用多种药物进行治疗，而随着用药品种的增多，潜在的不良药物相互作用会增加［7］。该院开具SGJY处方的患者联合用药较为普遍，联用药物品种数达192种。SGJY含有的贯叶金丝桃易与其他药物成份产生相互作用，因此有必要对SGJY的使用予以关注。

对神经内科、心理科、中医科所开具的处方进行分析。在联合用药方面，神经内科、心理科多联用抗抑郁药，中医科常与祛湿剂、安神剂联用。在临床应用方面，神经内科以治疗抑郁状态、焦虑状态为主，常合并脑血管病、脑梗死；心理科主要用于治疗失眠、焦虑状态；中医科以治疗不寐为主。1篇基于文献的SGJY临床应用文本挖掘研究显示，临床应用SGJY治疗的主要疾病包括原发性抑郁发作、脑器质性抑郁障碍、躯体疾病伴发抑郁、功能性消化不良、精神分裂症伴发抑郁等精神科、心身科疾病，这与本研究结果较为一致［8］。

本研究中，共有15个科室开具含SGJY处方，而不合理处方科室比例达86.67%，提示该院门/急诊SGJY的临床合理应用仍有待继续提高。

3.2 不合理处方中的联合用药不适宜

本研究中，联合用药不适宜是不合理处方中最主要的类型。目前针对SGJY药物相互作用的分析中大多基于其成份贯叶金丝桃［9］。贯叶金丝桃又称之为贯叶连翘，在西方国家被称为圣约翰草（St John's wort），德国用其作抗抑郁症草药已有百余年历史［10］。研究表明，贯叶金丝桃中的贯叶金丝桃素可通过诱导CYP3A4而影响药物的药代动力学，对CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6等CYP450酶亦有影响［11-12］。因此含有贯叶金丝桃的药物应避免与通过CYP3A4进行代谢的药物联用，特别是血药浓度下降易导致治疗失败、危及生命的药物，例如免疫抑制剂（如环孢素A、西罗莫司、他克莫司）、抗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）药物（如茚地那韦、奈韦拉平、利托那韦）、抗肿瘤药物（如伊立替康、伊马替尼）、抗菌药物（如伏立康唑）、口服避孕药等［11］。此外，还有研究表明贯叶金丝桃可通过提高肠道P-糖蛋白的转运活性降低肾脏和肠道P-糖蛋白的底物地高辛的浓度［13］。

贯叶金丝桃与其他药物的相互作用具有时间和剂量依赖性［12，14］。长期使用（2周）贯叶金丝桃后可降低经CYP3A4代谢的药物咪达唑仑的血药浓度，而短期使用（2天）则对咪达唑仑血药浓度无明显影响［12］。贯叶金丝桃素以及槲皮素长期给药能够提高肠道P-糖蛋白的转运活性［11］。SGJY广泛应用于抑郁症患者，该类患者用药通常具有长期性。而目前对于SGJY联合用药的研究最长为12周［15］。因此，有必要对长期应用SGJY的患者予以关注。

含有高剂量贯叶金丝桃素的制剂可明显诱导细胞色素CYP450酶系，使咪达唑仑的AUC0～12h降低79.4%；而低剂量的制剂对细胞色素CYP450酶系的诱导明显下降，只能使咪达唑仑的AUC0～12h下降21.1%［14］。贯叶金丝桃提取物因疗效确切、不良反应小、使用安全而成为欧美国家或地区治疗轻中度抑郁症的首选药物，且已被德国、美国等国家药典收录［16］，但在含量的测定方面与我国药典有一定的差异。例如，《中国药典》（2020版）中贯叶金丝桃的含量要求为含金丝桃苷（C21H20O12）不得少于0.10%，而在《美国药典/国家处方集》（U.S.Pharmacopeia/NationalFormulary，USP/NF）中要求圣约翰草金丝桃素（C30H16O8）与假金丝桃素（C30H16O9）不少于0.04%、贯叶金丝桃素（C35H52O4）不少于0.6%，因此在应用国外关于贯叶金丝桃相互作用的研究报道时需注意考虑其结论转化为临床合理性评价证据的可行性。目前尚无文献对SGJY中的贯叶金丝桃诱导CYP450酶系能力的具体研究，基于安全性考虑，临床应用SGJY时，应避免联用可能与贯叶金丝桃发生相互作用，尤其是会导致严重不良反应的药物。

多种药物的说明书中明确提及了不应与贯叶金丝桃合用，如草酸艾司西酞普兰片、盐酸帕罗西汀片等。研究表明，SGJY抗抑郁的作用机制可能为抑制突触前膜对5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）等神经因子的摄取，或抑制单胺氧化酶的浓度，减少5-HT的代谢，从而增加其浓度［17］。从药学角度分析，SGJY与5-HT再摄取抑制剂联用可能增加不良反应发生风险，因此不建议二者联用。此外，硝苯地平控释片、阿托伐他汀钙片等药物的说明书中提及需要谨慎与CYP3A4诱导剂或抑制剂联用，但未明确与贯叶金丝桃联用是否会导致血药浓度的改变，因无法判断联用是否会产生有临床意义的相互作用，此次并未将其归为不合理处方。

3.3 建议

前置审方系统是从源头对处方（医嘱）开具过程进行规范的一种信息化手段，可以通过采取提醒、限制、拦截等措施，促进药品合理使用，降低用药风险。前置审方系统初始设置内容大多来源于药品说明书。药品说明书是医师开具处方的重要依据，也是药师进行点评的依据。但目前中成药说明书普遍存在信息简单、缺项比率高、信息不完善、表述不规范等问题［18］。SGJY的说明书中并未提及具体不宜联用的药物，而草酸艾司西酞普兰等药物的说明书项下仅提及“贯叶金丝桃”“圣约翰草”“贯叶连翘”等字样，使系统无法识别二者之间存在相互作用。这就需要药学专业人员利用专业知识发现系统未能识别出的用药问题，并根据现有证据不断更新可能与SGJY发生相互作用的药物库，建议基于安全性考虑设置不同的等级，通过不断回顾点评、总结，更新、维护审方规则，促进临床合理用药。例如，本研究中，用药人群涵盖了育龄期女性，而英国药品和医疗产品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）发布报告称［19］，含左炔诺孕酮的紧急避孕药与肝酶诱导剂贯叶金丝桃联用可能降低紧急避孕效果，可在前置审方系统中嵌入相关提醒信息，而对于与贯叶金丝桃联用易导致治疗失败的药物，如免疫抑制剂（环孢素A、西罗莫司）、抗HIV药物（如茚地那韦、利托那韦）等，应予以高级别的警示信息，避免联合使用。

4 小结

综上所述，SGJY的用药人群以老年患者为主，且多存在长期联合用药。SGJY的临床使用有待继续规范，不合理用药主要以联合用药不适宜、未写临床诊断或临床诊断书写不全为主。药师应利用药学专业技能，持续更新规则库，不断优化处方前置审方系统，以促进SGJY的临床合理使用。