基于数据挖掘中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎的用药规律

潘博文,丁 强,孙 楠,苏 艺,赵倩倩

(1河南中医药大学·河南 郑州 450000;2河南省洛阳正骨医院,河南省骨科医院·河南 郑州 450000)

儿童髋关节一过性滑膜炎(transient synovitis of the hip, TSH)又称“髋关节暂时性滑膜炎”,是一种非特异性炎症所引起的髋关节急性疼痛,多发于3～10岁儿童,常见于男性,男女比例约为2.6∶1[1]。右侧多于左侧,常以单侧髋关节或腹股沟疼痛不适为症状,以及活动障碍、跛行及不愿负重,部分患者近期有上呼吸道感染病史或外伤史[2]。该病病程较短暂, 但严重者可引起股骨头坏死或发育畸形。早期诊断、及时治疗非常必要[3]。

中医认为该病属于“痹病”范畴,治疗主要包括手法及中药内服、外敷、熏洗等方法[4];中医治疗因其安全性高和疗效显著等优势,被临床广泛应用[5]。目前对TSH中医外用药的研究较少。本研究基于数据挖掘分析中药外治法治疗TSH的用药规律,为临床用药及新方新药研发提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索中国知网、万方、维普及中华医学期刊全文数据库,检索时限均为2002年1月—2022年1月,检索式为“髋关节滑膜炎”or“髋关节暂时性滑膜炎”or“髋关节一过性滑膜炎”and“中药”or“中医药”or“儿童”,共检索出文献326 篇。

1.2 纳入标准 1)符合TSH诊断标准[6];2)所运用的外治法中药复方(包括中药汤剂、外敷药等剂型)记录完整;3)研究类型为临床随机对照试验,以中医药外治为主配合其他中医疗法,且有临床疗效评价标准;4)在基础方上随症加减的复方,只保留基础方。

1.3 排除标准 1)不符合儿童髋关节一过性滑膜炎诊断标准;2)所用中药复方组成、剂量记录不全者,组成有重复者;3)重复出现的文献;4)个案报道、动物研究、综述等类型文献;5)文献中含有西药治疗。

1.4 数据规范方法 由于地域的不同中药名称和书写规范也存在差异,在统计前将不同名称的同种药物根据2020版《中华人民共和国药典》[7]和全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[8]进行统一规范化处理,以确保统计数据的准确性,同一种药物的不同炮制、品种等不同作为同一种药物收录,如“怀牛膝”“川牛膝”统一规范化为“牛膝”;“元胡”“延胡”“元胡索”统一规范为“延胡索”等。

1.5 文献数据的筛选 由2名研究人员分别进行文献检索,共检索出326 篇文献,将其导入Note Express文献管理器中,由同一研究人员通过阅读题目,摘要并根据研究的纳入、排除标准进行筛选文献,共筛选出文献38 篇,将符合文献中的中药复方进行整理,录入Microsoft Excel 2019,最终建立中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎的中药数据库。

1.6 数据分析 将纳入研究文献的名称及方剂、中药录入所建立的数据库,共38 个中药复方,并使用 Microsoft Excel 2019及 SPSS Statistics 21.0对中药的药性(四气五味)、归经、功效进行频次、频率分析。利用SPSS Statistics 21.0和IBM SPSS Modeler 18. 0 分析软件的Apriori算法进行药物关联规则的数据分析、复杂网络图分析和聚类分析。

2 结果

2.1 治疗儿童髋关节一过性滑膜炎高频中药 根据本研究纳入和排除条件,最终纳入中药复方 38 首,共 104 味中药,药物总频次415 次,每张处方平均用药10.9 味,使用频率≥ 10%的中药共36 味,见表1。其中使用频次前10 位中药分别是红花、伸筋草、透骨草、当归、黄柏、牛膝、独活、白芷、赤芍、大黄。

表1 中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎用药频率≥10%的中药

2.2 治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药四气、五味及归经分析 根据2020版《中华人民共和国药典》[7]和全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[8]中药的四气五味进行统计分析,四气分析中,将“大热”归为“热”;将“微寒”“大寒”均归为“寒”,所得四气总频数为415 次,主要以温性药、寒性药的使用为主,其中温性药(243 次)、寒性药(82 次)、平性药(63 次)、热性药(15 次)、凉性药(12 次)。五味分析中,将“微苦”归于“苦”“微甘”归于“甘”,得出五味总频数为 681 次,分析得出五味分布主要是辛药、苦药为主,由高到低依次是辛(64.82%)、苦(56.63%)、甘(28.19%)、酸(5.06%)、咸(4.58%)、淡(3.13%);见表2、图1～图2。

图1 中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药四气统计雷达图

图2 中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药五味统计雷达图

表2 治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药四气、五味频次及频率

药物归经分析,统计出总频数1 075次,归经最多的为肝经(284 次),达到68.43%,其次为脾、肾、心、肺,使用频率都在20%以上,归经主要分布在五脏;见表3,图3。

图3 中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药归经分布比例

表3 中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎药物归经频次、频率

2.3 治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药功效分析 根据全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[8]将104 味中药进行中药功效分类,104 味中药共分为16 类,以活血化瘀药、祛风湿药、解表药、清热药和补虚药为主,共占77.59%,应用药物最多为活血化瘀药,占24.58%。见表4,图4。

图4 中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药功效雷达图

表4 中医药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药功效频次及频率

2.4 基于关联规则的规律分析 利用 IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法,对中药外治法中治疗儿童髋关节一过性滑膜炎中药使用频次≥5 次的前36 味的中药进行关联规则分析,设置最低支持度12%,最小置信度85%,最大前项为2;得到表5。在高频药物关联规则的分析中,常用中药药对包括大黄→泽兰、红花→莪术、红花→五加皮、乳香→没药、黄柏→苍术、红花→桃仁;3 味中药药对有红花→草乌 and 独活、独活→草乌 and 红花、黄柏→苍术 and 牛膝、红花→苏木 and 花椒、花椒→苏木 and 红花、伸筋草→大黄 and 透骨草、透骨草→大黄 and 伸筋草、独活→羌活 and 防风、伸筋草→羌活 and 防风、羌活→桂枝 and 独活、伸筋草→防风 and 桂枝、防风→桂枝 and 伸筋草、伸筋草→防风 and 独活、伸筋草→防风 and 透骨草、透骨草→防风 and 红花、伸筋草→防风 and 红花等。见表5。

表5 中药外治法中治疗儿童髋关节一过性滑膜炎高频用药药对配伍关系表

2.5 高频中药的复杂网络图分析 运用IBM SPSS Modeler 18.0数据分析软件将使用频次前36味的中药进行复杂网络分析,药物之间的连线粗细代表药物链接强弱程度,可以得到36味高频药物中关联性较大的包括红花、伸筋草、透骨草、当归、独活、黄柏等。见图5

图5 中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎药物关联规则复杂网络图

图6 中药外治法治疗儿童髋关节一过性滑膜炎高频药物聚类分析树状图

2.6 高频中药层次聚类分析 将所有中药中频次≥5 次的 36 味中药进行层次聚类分析,在皮尔逊相关性为22位置时主要形成 6 个聚类。 第1 类:没药、乳香、木瓜、鸡血藤;第2 类:泽兰、薄荷、大黄、丹参、独活、草乌、伸筋草、透骨草、桂枝、防风、羌活;第3 类:艾叶、海桐皮、花椒、苏木、威灵仙、三棱、莪术、五加皮、桃仁、红花;第4 类:白芷、甘草;第5 类:赤芍、川芎、当归;第6类:黄柏、苍术、牛膝、茯苓、延胡索、薏苡仁。

3 讨论

多年来,现代医学各种研究人员对儿童髋关节一过性滑膜炎提出了许多可能的病因,包括创伤、超敏反应、病毒和细菌感染等,但其病因尚未明确[9]。儿童髋关节一过性滑膜炎中医又称“小儿髋关节错缝”“髋掉环”等[10],归属为“痹证”,刘又文[11]依据体表部位分类将该病细分为“髋痹证”。好发于10岁以下儿童,以单侧髋关节或腹股沟疼痛不适、活动障碍、跛行或不愿负重为主要临床症状[2]。《素问·痹论》曰:“风寒湿三气杂至,合而为痹也。其风胜者为行痹,寒气胜者为痛痹,湿气胜者为着痹也”。指出了“风寒湿三气杂至”是痹证发生的外部因素。《素问遗篇·刺法论》曰:“正气存内,邪不可干”《素问·评热病论》曰:“邪之所凑,其气必虚”。机体正气旺盛和功能正常是维持人体生理功能和抵御外邪侵袭的重要保证,正气不足是导致疾病的内部原因和根本原因[12]。其病机为患者素体正气亏虚,风寒湿气夹杂侵袭人体,阻滞气血运行,经络痹阻而成[13]。临床治疗多以中药熏洗、外敷、热熨等治疗达到活血化瘀、祛风散寒除湿、通经活络止痛的目的[14-15]。

3.1 用药频次分析

本研究从用药频次可以看出中药外治法治疗TSH的前5 位的药物依次是红花、伸筋草、透骨草、当归、黄柏,以活血化瘀药和祛风湿药为主;其中红花的使用频次最多,陈浩凡等[16]研究表明红花黄色素可以影响骨关节炎软骨细胞自噬,减少凋亡,抑制炎症因子分泌;牛芬溪等[17]认为红花活血止痛功效与所含羟基红花黄色素A相关。伸筋草舒筋活络兼祛风湿,对风湿痹证有显著疗效[18]。黄柏-透骨草的作用机制可能与调节免疫细胞和降低炎症反应有关[19]。当归甘、辛、温,具有活血止痛功效,现代药理证实当归中的多种成分具有镇痛、抗炎等作用[20]。高频药物体现了中医外治法治疗TSH多以活血祛瘀止痛、祛风除湿为主。与本病病因病机相符。

3.2 四气、五味及归经分析 对四气、五味及归经的分析中,中药外治法治疗TSH的药物中四气主要是温、寒、平性药;五味主要为辛、苦、甘味药;归经主要是肝、脾、肾、心经。温性药具有温里散寒、温经通络等功效,寒性药多清热解毒、泻火滋阴等,平性药介于温热药和寒凉药之间,作用缓和,无论寒证和热证都可配合使用[21]。《珍珠囊》曰:“辛主散、酸主收、甘主缓,苦主坚、咸主软;辛能散结润燥、致津液、通气,酸能收缓敛散,甘能缓急调中,苦能燥湿坚钦,咸能软坚,淡能利窍”。辛能行、能散,具有发散解表、行气行血的作用,常用于气血阻滞等证,苦能泄能燥能坚,有清泄、燥湿的作用,可用于热证、湿热蕴结、寒湿滞留等病证,甘能补能和能缓,有调和药性、滋补和中及缓急止痛的作用,多用于治正气虚弱、身体诸痛等证。各性味药物相配伍共同治疗TSH。《素问·五脏生成》篇曰: “诸筋者,皆属于节”。筋连接肌肉关节,《素问·痹论》:“筋痹不已,复感于邪,内舍于肝”。说明肝主肌肉关节运动,“肝肾同源”“肾主骨”筋骨相连,因此需从肝肾论治。《素问·痿论》篇曰:“脾主身之肌肉”,《灵枢·本神》曰:“脾气虚则四肢不用”全身肌肉依靠脾胃运化的水谷精微濡养,补益脾胃促进气血生化,以充养四肢百骸,促进损伤恢复。

3.3 用药规则分析 通过关联规则对频次≥5 次的36 味中药进行分析,可以得到使用频次较高的药对有乳香-没药、黄柏-苍术、红花-桃仁,伸筋草-防风等,2 项关联规则分析中活血化瘀药与祛风除湿药、祛风湿药与清热药之间有显著关联性,3 项关联规则分析中活血化瘀药与祛风湿药、解表药、清热药之间有显著关联性。乳香、没药配伍有活血消瘀、生肌止痛等功效,是治疗气血凝滞常用组合。黄柏、苍术出自张秉成所著《成方便读》的四妙丸,是清热除湿之要方,原方常用于治疗湿热下注所致的痹病[22],黄柏、苍术一温一寒,相互为用,起到清热燥湿、消肿止痛之功。红花、桃仁为桃红四物汤组成成分,两药配伍活血祛瘀之力倍增,并有活血生新,消肿止痛之效,临床广泛应用于内、外、妇科等瘀血阻滞之病症[23]。由此可见,中药外治法治疗TSH药对多以活血化瘀药配伍祛风湿药和清热药、解表药为主。

3.4 层次聚类分析 根据聚类分析结果分为6 类聚类药物,第1 类:没药、乳香、木瓜、鸡血藤,主要以活血化瘀、祛风除湿;第2 类:泽兰、薄荷、大黄、丹参、独活、草乌、伸筋草、透骨草、桂枝、防风、羌活,以祛风湿药、活血化瘀药、泻下药、解表药相配,体现祛风除湿、解表散寒与活血化瘀止痛并用的祛邪治法;第3 类:艾叶、海桐皮、花椒、苏木、威灵仙、三棱、莪术、五加皮、桃仁、红花,主要功效为温中散寒除湿、活血化瘀、通经止痛;第4 类:白芷、甘草,白芷辛温芳香,能散风寒;甘草补脾益胃、缓急止痛,二者合用止痛效果显著;第5 类:赤芍、川芎、当归,3 味药为补阳还五汤中组成药物,起到活血通络祛瘀而不伤正的效果;第6 类:黄柏、苍术、牛膝、茯苓、延胡索、薏苡仁,主要功效为清热祛湿、活血止痛。

中医外治法治疗TSH效果显著、疗效好、安全性高[24-25],临床应用广泛。本研究通过数据挖掘分析中药外治法治疗TSH中药方剂处方的用药规律,分析得出其治疗方法当以活血化瘀、祛风除湿、通经活络、散寒止痛为主,并挖掘了核心药物及组方规律,为临床治疗儿童髋关节一过性滑膜炎提供了一定的理论依据。