羟氯喹联合半量激素与足量激素治疗IgA 肾病的比较

谭嘉臻 廖纯兴 向冬梅 薛志强

广州医科大学第六附属医院肾内科（广东清远 511518）

IgA肾病是原发性肾小球肾炎中最常见的一种，也是导致终末期肾病最常见的原发性肾小球疾病［1］。大约30%~40%的IgA肾病患者出现肾功能损害，在20~30年后进展为慢性肾衰竭［2］。相当部分IgA肾病患者尿蛋白持续＞1 g/d且单用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）抑制剂治疗效果欠佳，需要联合糖皮质激素（激素）治疗，但采用大剂量激素治疗的不良反应不容忽视。本研究采用羟氯喹联合半量激素治疗尿蛋白持续＞1 g/d的IgA肾病患者，观察其与足量激素治疗对比减少尿蛋白的效果及不良反应的发生率间的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象

筛选2020年6月—2022年1月本院就诊的IgA肾病患者为研究对象。该研究已通过本单位伦理委员会审批（伦理批件号：IRB-2021-030）。

入选标准：（1）年龄18～80岁；（2）病情稳定，经肾活组织检查（活检）确诊为IgA肾病；（3）基线尿蛋白排泄量＞1 g/d；（4）基线估算肾小球滤过率＞15 mL/min；（5）肾功能快速恶化或肾活检提示存在新月体；（6）否认既往有羟氯喹过敏史；（7）患者自愿参加本临床研究，已签署书面知情同意书。

排除标准：（1）就诊前已接受激素或免疫抑制药物治疗的患者；（2）就诊时已有视网膜病变、视神经病变、角膜病变，或对羟氯喹不耐受的患者；（3）有糖尿病史；（4）有严重贫血，严重心脏、肝脏、呼吸系统或神经系统疾病，严重感染，急性脑血管疾病，恶性肿瘤的患者；（5）有精神障碍不能配合治疗的患者；（6）妊娠、哺乳期妇女或近期准备生育的患者；（7）近一个月内曾参加其他临床药物试验的患者；（8）研究者认为不适合参加本试验的患者。

中止/退出/脱落标准：研究过程发生严重不良事件、严重并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验、试验中自行退出或未完成足够疗程而影响疗效或安全性判断、中途失访、未按计划完成主要观察指标检查的病例均视为脱落病例。所有脱落病例均应在原始资料中填写试验结论表及脱落的原因。对于研究过程中发生的严重不良事件、严重并发症予以相应治疗。

1.2 分组方案

采用按区组随机化方法将纳入的患者分为羟氯喹+半量激素（Q+G）组及足量激素（G）组，随机分配编码采用SAS软件的PLAN过程在计算机上模拟产生随机分配表，将每一编号所对应的处理措施信息封存在随机信封，根据患者入组的先后时间顺序打开对应编号的信封，按照信封内的信息实施处理措施。

1.3 治疗方案

Q+G组予口服硫酸羟氯喹为0.2 g、每日2次，泼尼松0.5 mg/（kg·d），2个月后激素每月减量0.1 mg/（kg·d），总疗程6个月。G组予口服泼尼松1 mg/（kg·d），2个月后激素每月减量0.2 mg/（kg·d），总疗程6个月。2组均予RAAS抑制剂，从小剂量开始逐渐增加剂量至最佳耐受量维持，对于存在新月体的病例加用免疫抑制剂。

1.4 收集数据

收集患者接受治疗前的临床资料及病理学资料，临床资料包括：年龄、性别、有无高血压、有无呼吸道或胃肠道炎症、有无皮肤炎性病变、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、丙氨酸氨基转移酶、谷草转氨酶、甘油三酯、总胆固醇、超敏C-反应蛋白等，计算基线肾小球滤过率；肾脏病理学资料包括：Lee氏分级、牛津分类（MESTC）评分。

收集治疗开始后2、4、6个月Q+G组及G组24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、丙氨酸氨基转移酶、谷草转氨酶的数据，计算肾小球滤过率。

1.5 随访

随访终点设定为治疗开始后6个月。治疗开始后每个月随访一次，除收集上述数据外，随访内容还包括临床症状、血压情况、不良反应。

1.6 比较指标

2组进行比较的指标包括：（1）Q+G组及G组在治疗开始后2、4、6个月24 h尿蛋白定量较基线的变化；（2）24 h尿蛋白较基线下降＞30%视为治疗有效，统计2组患者的累积有效率（参考Liu等［13］的研究）；（3）24 h尿蛋白定量下降至1 g以下的患者比例；（4）估算肾小球滤过率较基线的变化；（5）不良反应的发生率。

1.7 统计学方法

使用SPSS 19.0软件进行数据处理。正态分布的计量资料，以（）表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU比较；计数资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。临床资料或病理资料差异存在统计学意义的指标，采用Cox回归分析其对治疗效果评估指标的影响。α=0.05。

2 结 果

2.1 临床资料及病理资料

根据纳入标准共纳入患者108例。其中3例就诊前已服用激素、2例合并糖尿病，予以排除。将筛选出的患者随机分为Q+G组51例及G组52例进行研究。随访期间，G组中有2例患者在未出现不良事件的情况下停用激素，Q+G组中2例患者、G组中4例患者未在预定时间内完成24 h尿蛋白定量检查，以上病例均视为脱落病例。最终纳入Q+G组49例及G组46例进行研究分析，入组时的临床资料及病理资料见表1，临床资料各指标的组间比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 Q+G组及G组入组时的临床资料

表1 Q+G组及G组入组时的临床资料

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续表

表1 Q+G组及G组入组时的临床资料

注：eGFR：估算肾小球滤过率

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2.2 尿蛋白变化

Q+G组及G组在治疗开始后2、4、6个月24 h尿蛋白定量较治疗前基线的变化见表2，3个指标在组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

见表3，Q+G组治疗6个月后24 h尿蛋白较基线下降＞30%（38例），有效率为77.6%，G组治疗6个月后24 h尿蛋白较基线下降＞30%（37例），有效率为80.4%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；Q+G组治疗6个月后24 h尿蛋白定量下降至1 g以下的患者比例为51.0%，略低于G组（67.4%），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组24 h尿蛋白、eGFR的变化及不良反应的对比 ［n（%）］

2.3 肾功能变化

Q+G组及G组6个月内估算肾小球滤过率下降＞30%的比例见表3，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 不良反应

Q+G组6个月内不良反应发生率为30.6%；G组6个月内不良反应发生率为52.2%。2组对比见表3，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

IgA肾病是导致终末期肾病常见的原发性肾小球疾病，蛋白尿是导致IgA肾病患者肾功能下降的最主要危险因素。RAAS抑制剂的应用能有效减少IgA肾病的蛋白尿及控制血压，从而延缓疾病的进展，临床上激素或免疫抑制剂也有一定的使用［2］。改善全球肾脏病预后组织［3］指南建议，若患者尿蛋白＞0.5 g/d，不论其是否合并高血压，则均应使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂进行治疗，若进行优化支持性护理后，患者仍然有较高的慢性病进展风险，则应该考虑开始为期6个月的激素治疗。在RAAS抑制剂治疗3个月后尿蛋白仍持续＞1 g/d的IgA肾病患者，需要接受激素治疗。但在临床实践中，激素的不良反应却是不容忽视的，比如感染风险升高、类固醇性糖尿病、消化性溃疡等。因此在有效减少尿蛋白的前提下减少激素的使用量，对改善患者预后具有重要临床意义。

前瞻性的研究证实，IgA肾病患者中IgA免疫复合物是由活化的B淋巴细胞产生的，而B淋巴细胞的活化又受到T淋巴细胞的调节。外周血和免疫器官中激活的T淋巴细胞越多，B淋巴细胞产生的IgA就越多。过量的IgA免疫复合物沉积在系膜区，最终导致足细胞和肾小管间质损害诱发肾小球损伤［4］。羟氯喹是一种具有免疫抑制、免疫调节和抗炎特性的药物，可以通过抑制Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）来抑制黏膜抗原对先天免疫系统的激活，使黏膜免疫诱导的B淋巴细胞增殖减少，从而减少IgA的产生，减少免疫复合物在在系膜区沉积，减轻足细胞和肾小管间质损害［5］。羟氯喹可以抑制白介素-6、干扰素-α、肿瘤坏死因子-α等多种细胞因子的活性，从而抑制半乳糖缺陷型IgA1的合成，减轻炎症级联反应［6-7］。

李优等［8］以IgA肾病大鼠为研究对象的动物实验显示，羟氯喹对IgA肾病大鼠的肾脏病理损伤有改善作用，可能通过降低TLR4表达进而减轻肾内系膜增生和纤维化，减少IgA沉积，对IgA肾病有治疗作用。

Liu等［9］进行的一项前瞻性随机双盲对照试验，将尿蛋白在0.75~3.5 g/d的IgA肾病患者随机分配到羟氯喹组及安慰剂组，羟氯喹组予羟氯喹+RAAS抑制剂治疗，安慰剂组予安慰剂+RAAS抑制剂，观察2组患者尿蛋白从基线到6个月的变化。结果显示羟氯喹组的尿蛋白减少了48.4%，而安慰剂组增加了10%；羟氯喹组尿蛋白降低50%以上的比例为50%，高于安慰剂组（14.8%）。潘怡璇等［10］的一项纳入121例患者的单中心回顾性研究显示，无其他免疫抑制治疗的情况下，应用羟氯喹治疗IgA肾病可以减少尿蛋白且估算肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）保持稳定，6个月总缓解率为56.88%。以上研究均提示羟氯喹具有显著减少IgA肾病患者尿蛋白的作用。彭露婷等［11］的一项纳入8项研究、包括737例患者的Meta分析结果显示，联合羟氯喹治疗比常规治疗IgA肾病达到更高的尿蛋白缓解率（总有效率），更低的尿蛋白定量。刘密迦等［12］的研究也显示，在优化的支持治疗、激素及免疫抑制剂治疗的基础上，联合使用羟氯喹能有效降低IgA肾病患者的残余蛋白尿。

尽管如此，有大型回顾性队列研究［13］显示，羟氯喹+RAAS抑制剂治疗IgA肾病6个月使尿蛋白降低的百分比要显著低于激素+RAAS抑制剂［–48.5%（–62.6%，–31.4%）vs–62.9%（–81.1%，–34.9%），P=0.006］，结果表明羟氯喹并不能完全代替激素治疗IgA肾病。但该研究也显示羟氯喹维持肾小球滤过率的作用与激素相比差异无统计学意义，而不良反应的发生率低于激素。王超超等［14］的研究也显示，羟氯喹在IgA肾病治疗中对于降低尿蛋白有效，但其治疗缓解率低于激素。

本研究以RAAS抑制剂+激素为基础治疗尿蛋白持续＞1 g/d的IgA肾病患者，在RAAS抑制剂维持在最大耐受量的情况下，将激素的用量减少一半并加用羟氯喹，观察其减少尿蛋白的效果是否与使用足量激素治疗的效果相近，其不良反应的发生率是否低于使用足量激素治疗。结果显示，在RAAS抑制剂均维持在最大耐受量的情况下，使用半量激素联合羟氯喹治疗IgA肾病，与足量激素比较，在治疗开始后2、4、6个月的24 h尿蛋白定量改变值比较差异均无统计学意义，6个月内24 h尿蛋白较基线下降30%的比例比较差异无统计学意义。半量激素联合羟氯喹治疗6个月后24 h尿蛋白定量下降至＜1 g的患者比例比较差异亦无统计学意义。以上结果说明半量激素联合羟氯喹治疗IgA肾病在减少尿蛋白方面的短期效果并不劣于足量激素。2组患者6个月内eGFR下降＞30%的比例比较差异无统计学意义，提示半量激素联合羟氯喹对IgA肾病患者的肾功能保护作用亦不劣于足量激素。

蔡增苗［15］的研究将80例IgA肾病患者采用随机分组的方式分为对照组和观察组，对照组采用常规激素进行治疗，观察组采用激素联合羟氯喹进行治疗，对比2组治疗后的生活质量评分，结果显示观察组躯体功能评分、心理状态评分、生活水平评分、社会活动评分均高于对照组。本研究显示，半量激素联合羟氯喹组发生总不良反应的比例低于足量激素组，这说明相对于足量激素，半量激素联合羟氯喹治疗IgA肾病能减少不良反应的发生率。

综上所述，羟氯喹联合半量激素治疗尿蛋白持续＞1 g/d的IgA肾病患者，与足量激素治疗对比，其减少尿蛋白、保护肾功能的效果相近，且不良反应的发生率更低。

但本研究存在一定局限性：本研究属于单中心、小样本的前瞻性研究，且有部分预后较差的患者不同意参与本研究因而未被纳入到研究中，存在选择偏倚，样本量过小对结果亦存在一定影响。其结论仍需要多中心、大样本的临床研究进一步证实。